치매 약 ‘키썬라’, 유럽서 ‘허가 반대’ 의견 나와

일라이 릴리의 초기 알츠하이머병 치료제 '키썬라(성분명 도나네맙)'가 유럽에서 허가될 가능성이 낮아졌다. 심사기관 산하 자문위원회가 안전성 문제를 이유로 승인에 대해 부정적인 의견을 낸 탓이다. 같은 계열 최초의 신약 '레켐비(성분명 레카네맙)'도 처음에는 거부 의견이 나왔으나, 이후 번복된 바 있다. 재심사를 요청한 릴리가 향후 레켐비와 같은 전철을 밟고 키썬라의 승인 권고 의견을 획득할 수 있을지 주목된다.

◇CHMP "약물 이점보다 부작용 위험 커"
유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 지난 28일(현지시간) 키썬라의 판매 허가에 반대 의견을 제시했다.

키썬라는 도나네맙 성분의 초기 알츠하이머병 치료제로, 환자 뇌 속 아밀로이드판을 제거해 인지 저하를 지연시키는 기전으로 개발됐다. 뇌에서 문제를 일으키는 아밀로이드 베타와 결합해 체내 면역 반응을 유도하고, 독성 응집체 생성을 억제해 알츠하이머병의 진행을 늦춘다.

CHMP는 키썬라의 이점이 이상 반응으로 인해 생길 수 있는 치명적인 사건의 위험성을 능가할 만큼 크지 않다고 판단했다. 해당 이상 반응은 '아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)'으로, 키썬라의 대표적 이상 반응 중 하나다. MRI(자기공명영상) 검사를 했을 때 뇌에 부종 또는 출혈이 발견되는 현상을 말한다. 이는 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 알츠하이머병 치료제 모두에서 공통으로 나타나는 대표적인 부작용이기도 하다.

키썬라의 효능을 평가한 임상 3상 시험에서 키썬라 투여군의 ARIA 발생률은 36.8%로, 위약군(14.9%)보다 높았다. 키썬라 투여군 중 1.6%는 치명적인 ARIA 관련 사건을 경험했고, 이로 인해 3명이 사망했다.

특히 ApoE(아포지질단백질 E) ε4(변이 4형) 유전자를 보유하지 않은 사람은 ARIA 발생 위험이 더 낮다고 알려졌으나, 이 환자군의 ARIA 발생 비율도 위약군 대비 높게 나타났다. ApoE ε4를 보유하지 않은 하위그룹 추가 분석에서 키썬라 투여군의 ARIA 발생률은 24.7%였고, 위약군은 12%였다.

효능의 경우 키썬라 투여군이 위약군 대비 증상 악화를 더 효과적으로 예방한 것으로 나타났으나, 두 집단 간 차이는 크지 않았다. 또한, ApoE ε4를 보유하지 않은 환자군의 경우 장기적인 효과성 관련 연구 결과도 없었다.

CHMP는 ApoE ε4를 보유하지 않은 환자군에서도 키썬라의 이점이 위험성을 능가할 만큼 크지 않다고 판단해 승인 거부 의견을 냈다. 앞서 릴리는 유럽에서 키썬라의 판매 허가를 신청하면서 키썬라를 ApoE ε4를 보유하지 않은 환자에게만 사용하는 것을 제안한 바 있다.

릴리는 이번 CHMP의 결정에 대해 재심사를 요청할 계획이다. 릴리 인터내셔널 일리야 유파 사장은 "CHMP의 실망스러운 의견은 추가 치료 선택지를 필요로 하는 환자들이 계속 기다려야 한다는 것을 의미한다"며 "재심사 절차를 통해 초기 알츠하이머병으로 고통받는 수많은 유럽 사람에게 도나네맙을 제공할 수 있길 바란다"고 말했다.

◇레켐비도 처음에는 ‘거부’ 의견… 재심의 후 뒤집혀
초기 알츠하이머병 신약이 유럽의 관문을 통과하지 못한 사례는 이번이 처음이 아니다. 앞서 CHMP는 작년 7월 에자이의 알츠하이머병 신약 '레켐비(성분명 레카네맙)'에 대해서도 한 차례 승인 거부 의견을 낸 바 있다.

당시 CHMP는 레켐비의 인지 저하 지연 효과가 ARIA 부작용 위험을 능가하지 않는다고 판단해 승인 거부를 권고했다. 이에 에자이는 재심사를 요청했고, CHMP는 같은 해 11월 레켐비를 ApoE ε4를 보유하지 않았거나, 이형접합 보유자(유전자 사본을 1개만 보유한 사람)에 한해 초기 알츠하이머병 환자의 치료제로 허가하도록 권고하기로 의견을 뒤집었다. 이 승인 권고 의견은 지난 1월 이뤄진 안전성 정보 재검토 이후에도 유지됐다.

다만, ApoE ε4 동형접합(양쪽 부모에게서 똑같이 아포지단백 E ε4를 물려받아 사본이 2개인 경우) 보유자의 경우 ARIA가 더 크게 나타날 가능성이 높아 승인 권고 대상에서 제외됐다.