항암 치료 방해하는 나쁜 세포만 공격하는 면역항암제 개발 성공

경희대학교 한의학과 배현수·강성호 교수 [사진=한국연구재단 제공]<br>

[헬스코리아뉴스 / 이창용] 항암치료를 방해하는 나쁜 세포만 정밀하게 제거하는 약물이 국내 연구진에 의해 개발됐다. 고형암 치료에도 효과적인 면역항암 신약이 될 것이란 기대를 낳고 있다.

경희대학교 한의학과 배현수·강성호 교수 연구팀은 종양 성장을 돕는 대식세포를 선택적으로 표적해 사멸을 유도하고, 이를 통해 다양한 고형암에서 항암 효능을 나타내는 펩타이드 신약후보 물질을 개발했다고 14일 밝혔다.

[용어설명]

①종양 성장을 돕는 대식세포: 종양 관련 대식세포는 종양 세포를 죽이는 대식세포(M1형)와 종양 성장을 촉진해 암의 진행에 관여하는 대식세포(M2형)로 나뉘며 이번 연구에서는 M2형 대식세포가 표적이다.

②펩타이드 치료제: 펩타이드는 두 개 이상의 아미노산이 연결된 물질로, 펩타이드로 만든 의약품은 체내 화합물과 유사한 구조를 가지고 있어 신약 개발 기대주로 빠른 성장세를 보이고 있다.

면역항암제는 우리 몸의 면역체계를 강화해 암세포를 공격하게 하는 치료법이다. 특정 혈액암에 뛰어난 효능을 보이지만 폐암 등 고형암에는 치료 효과가 제한적이다.

그 이유 중 하나는 고형암 주위에서 면역세포의 기능을 떨어뜨리는 종양미세환경이 발달해 약물의 침투를 방해하기 때문이다.

특히 종양미세환경 내 M2형 종양 관련 대식세포는 면역을 억제하고 암의 진행을 유도하는 핵심 인자로 알려져 있다. 종양미세환경은 암세포가 증식하는 총체적 환경을 가리키는데 종양 주위에 장벽을 형성해 면역세포와 약물 침투를 방해한다.

하지만 M2 대식세포를 선택적으로 제거할 수 있는 표적 단백질이 명확히 밝혀지지 않아 면역항암제 개발에 어려움을 겪었다.

연구팀은 암세포를 직접 공격하지 않으면서 종양 크기는 줄여주는 자연계의 독성분 물질에 주목, 이 물질의 표적이 M2 대식세포임을 확인하고 그 결합 분자인 활성형 CD18 단백질을 새로운 치료 표적으로 특정했다. 활성형 CD18 단백질은 세포 접착과 신호 전달, 면역 반응에 중요한 역할을 하는 단백질로, 종양 내에서만 활성화됐음을 의미한다.

이를 기반으로 독성분 물질의 독성을 낮추는 방향으로 분자구조를 재설계하고, M2 대식세포 내 활성형 CD18 단백질을 인식하는 펩타이드 신약 후보물질로 발전시켰다.

[펩타이드 신약 ‘TB511’의 종양 미세환경 내 약리 기전을 나타낸 그림] ‘TB511’은 고형암 종양 내 면역억제성 면역세포인 M2형 종양 관련 대식세포(M2-TAMs)를 선택적으로 제거하여, 살해T세포(CD8 T cell)의 종양 내 침투를 촉진시키고, 이를 통해 면역억제성 종양 미세환경을 면역활성 환경으로 전환시키는 항암 작용 기전을 갖는다. [그림·설명=경희대학교 한의학과 배현수 교수]

연구팀은 이렇게 개발한 펩타이드-약물 접합체(TB511)가 정상 대식세포에는 영향을 미치지 않으며, 종양 내 M2 대식세포만을 선택적으로 제거한다는 사실을 확인했다.

[공간전사체(Spatial transcriptomics) 분석으로 추적한 ‘TB511’에 의한 종양미세환경 변화]<br><br>췌장암 인간화 마우스에 ‘TB511’ 투여후 종양조직에 대한 공간유전체적 분석을 수행한 결과, M2-TAM의 저하로 항암성능이 증폭된 면역세포의 침투가 증가하였음을 보여준다. (왼쪽)탈진된 살해T세포를 나타내는 흰색 삼각형,  (오른쪽)활성화된 살해T세포를 나타내는 붉은색 삼각형 [그림·설명=경희대학교 한의학과 배현수 교수]