[헬스코리아뉴스 / 이충만] 다발성 경화증(MS, Multiple sclerosis)을 치료하는 새로운 경구용 신약으로 주목을 받았던 프랑스 사노피(Sanofi)의 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제 ‘톨레브루티닙(tolebrutinib)’의 허가 심사 기간이 갑자기 연장되면서 개발에 차질을 빚는 것 아니냐는 관측이 나오고 있다.

22일(현지 시간) 사노피에 따르면, 미국 식품의약국(FDA)은 ‘톨레브루티닙’의 허가 심사 기간을 기존 9월 28일에서 12월 28일로 3개월 연장했다. 적응증은 비재발성 이차진행성 다발성 경화증(nrMS)의 치료다.

이번 심사 기한 연장은 FDA가 ‘톨레브루티닙’를 심사하던 중 사노피가 추후 제출한 데이터를 Major Amendment(중대 보완 자료)로 판단한데 따른 것이다.

사노피는 해당 자료에 대한 구체적인 정보를 언급하지 않았으나, 정황상 올해 6월 종료된 3건의 ‘톨레브루티닙’ 3상 임상시험 최종 결과 자료가 이번 결정에 영향을 미친 것으로 보인다.

이는 FDA의 앞선 조치와도 배치되는 것이다. FDA는 2024년 12월 ‘톨레브루티닙’을 혁신의약품으로 지정하고, 2025년 3월 ‘톨레브루티닙’의 신약 허가 신청서를 접수할 때, 우선심사 품목으로 분류해 심사 기간을 6개월로 단축했다. 때문에 올해 9월 28일까지 승인될 것이란 기대감이 높았다.

허가 신청서에는 ‘톨레브루티닙’의 유효성 및 안전성의 근거로 사노피가 실시한 3건의 3상 임상시험(Gemini-1, Gemini-2, HERCULES) 데이터가 포함되어 있었다. 해당 데이터는 허가 신청서 접수 한 달 뒤인 2025년 4월 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에도 게재된 바 있다.

당시 자료를 보면, ‘톨레브루티닙’은 HERCULES에서 비재발성 이차진행성 다발성 경화증(nrMS) 환자 대상 위약 대비 효과를 보였지만, 재발성 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 Gemini-1·2에서는 기존 치료제 대비 통계적 우월성을 입증하지 못했다. 이에 사노피는 적응증을 nrSPMS로 축소해 FDA에 허가 신청서를 제출했다.

여기까지는 큰 문제가 없었던 것으로 보인다. 그러나 해당 데이터는 톱라인, 즉 임상의 최종 결과가 아니라는 한계를 안고 있었다. 가속 승인(조건부 허가)이 아닌 이상 사노피는 최종 결과를 FDA에 제출해야 할 의무가 있다.

미국 임상시험 등록 사이트 ClinicalTrials.gov에 따르면, 3건의 3상은 올해 6월 최종 종료되었다. 이를 근거로 추정해보면, 사노피는 6월 이후 ‘톨레브루티닙’ 최종 임상 결과를 FDA에 제출한 것으로 보인다.

그런데 FDA가 ‘톨레브루티닙’의 허가 심사를 갑자기 연장하면서 ‘톨레브루티닙’의 최종 임상 결과가 허가 기준을 충족하지 못한 것 아니냐는 관측에 무게가 실리고 있다.

물론 ‘톨레브루티닙’이 한두 차례 퇴짜를 맞더라도 개발 자체가 완전히 중단될 가능성은 낮다. 그러나 이미 Gemini-1·2 3상에서 기대에 미치지 못한 결과가 나온 만큼, 허가 적응증이 더 축소되거나 사용 조건에 엄격한 제한이 붙을 가능성은 배제할 수 없다.

‘톨레브루티닙’은 혈액암 발병 인자인 B세포의 생존 및 증식을 조절하는 BTK 억제제다. BTK 억제제는 지금껏 경구용 혈액암 치료제로 활용되었는데, 최근 B세포가 면역세포라는 점에 착안하여 자가면역질환 치료제로 그 쓰임새를 확대하려는 연구가 진행되고 있다.

‘톨레브루티닙’이 겨냥하는 질환인 다발성 경화증은 신경세포의 축삭(axon)을 둘러싸고 있는 절연 물질인 수초가 손상되면서 결국 신경세포가 손상되는 질병이다. 면역세포가 중추신경계(CNS)에 침투하여 발병하는 것으로 추정돼 자가면역질환의 일종으로 여겨진다.

문제는 하필 약물이 통과하기 어려운 CNS에서 질환이 발생하는터라 다발성 경화증의 근본적인 치료가 어렵다는 것이다. 현재 상용화된 치료제들은 B세포의 활성을 억제해 CNS 침투를 사전에 차단하는 방법으로, 이미 CNS를 침투한 경우에는 치료가 매우 까다롭다.

‘톨레브루티닙’은 기존 CNS 치료법의 한계를 극복하기 위해 개발 중인 다발성 경화증 신약이다. CNS를 직접 통과하여 신경계 면역세포이자 BTK에 의해 조절되는 미세아교세포의 과도한 활성을 저해할 것으로 기대를 받고 있다.

하지만 FDA가 심사기한을 연장하면서 사노피의 개발 전략에도 차질이 불가피할 것으로 보인다.