[헬스코리아뉴스 / 이창용] 재생의료는 첨단 산업으로 발돋움 중인 제약·바이오 영역에서도 차세대 먹거리로 주목받는 분야다. 손상되거나 기능이 저하된 인체의 조직이나 장기를 세포, 유전자, 조직공학 기술 등을 이용해 본래의 기능으로 회복시키거나 대체하는 것이 그 원리다. 이 분야를 대표하는 치료제로는 세포치료제와 유전자치료제가 있다.

세포치료제는 환자 본인이나 다른 사람 또는 동물로부터 살아 있는 세포를 추출해 물리·화학·생물학적 방법으로 조작한 뒤 인체에 주입하는 방식이다. 유전자치료제는 잘못된 유전자를 정상 유전자로 바꾸거나 치료 효과가 있는 유전자를 운반체로 몸속에 전달해 치료하는 형식이다. 질환의 근본적 치료를 가능케 할 것으로 기대를 모으면서 수많은 제약·바이오 기업이 세포치료제 또는 유전자치료제 연구에 뛰어들고 있다.

두 치료제는 모두 고분자 바이오 의약품에 해당한다. 특히 세포나 유전자를 직접 사용하는 만큼 개발 난도가 매우 높고 안전성을 확보하기 어렵기로 유명하다. 실제 상용화에 성공한 제품은 전 세계적으로 살펴봐도 극소수다. 그마저 근본적 치료제로서 효과와 안전성은 아직 기대 이하라는 지적이다.

이런 가운데, 다루기 어려운 세포나 유전자를 직접 사용해 조직의 재생 또는 회복을 기대하는 대신, 저분자 화합물로 인체의 고장 난 재생 시스템이 회복되도록 유도하면 질환을 치료할 수 있을 것이라는 새로운 접근 방식을 내세운 회사가 등장했다. 발상의 전환을 일으킨 주인공은 바로 국내 바이오벤처 기업 씨케이리제온이다.

2016년 설립된 이 회사는 다양한 난치성 질환에서 윈트(Wnt) 신호 전달 경로가 차단되는 공통점이 있다는 사실에 주목하고 있다. Wnt 신호 전달 경로는 줄기세포 촉진과 세포 증식 유도를 통해 조직 재생에 관여한다. 따라서, 이 신호 전달 경로가 차단되는 원인을 찾아내 제거하면, 조직 재생이 정상화하면서 질환을 치료할 수 있을 것이라는 가정이다.

실제 이 회사의 대표인 최강열 전(前) 연세대학교 생명공학과 교수는 연구 과정에서 Wnt 신호 전달 경로를 비활성화하는 ‘범인’이 CXXC5라는 사실을 세계 최초로 찾아냈다.

헬스코리아뉴스는 재생의료 분야에서 CXXC5를 이용해 새로운 치료제 개발 실마리를 제시한 씨케이리제온의 최강열 대표를 최근 만나 이와 관련한 자세한 이야기를 들어봤다.

세포·조직 재생 가로막는 CXXC5 … Wnt 신호 전달 비활성 기전 세계 최초 규명

CXXC5-Dvl 결합 여부가 핵심 … CXXC5 제거 생쥐로 Wnt 과활성화 우려 해소

CXXC5는 세포 내 여러 구획에 존재하는 단백질이다. 핵 안에서 특정 유전자의 발현을 조절하는 전사인자로서 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 그 외 구역에서는 어떤 일을 하는지 크게 알려진 바가 없었는데, 연세대학교 생명공학과 교수로 재직 중이던 최강열 대표는 CXXC5가 세포 재생을 유도하는 핵심 신호 전달계인 Wnt 경로를 억제한다는 사실을 밝혀내고 이를 표적으로 하는 저분자 화합물 연구에 나섰다.

최 대표는 “세포질에 위치한 CXXC5가 과도하거나 비정상적으로 활성화된 Wnt 신호 전달계를 억제하는 음성 되먹임 조절인자(negative feedback regulator)로 작용한다는 사실을 세계 최초로 규명했다”며 “초기 연구에서는 골다공증 환자의 성장판, 안드로겐성 탈모(AGA) 환자의 모낭이 소실된 두피 세포에서 세포질 내에서 CXXC5가 현저히 증가하는 것을 확인했다”고 설명했다.

최 대표에 따르면, 머리카락이 자라고, 피부 상처가 아물며, 뼈가 다시 튼튼해지는 재생 과정 뒤에는 Wnt 신호가 숨어 있다.

Wnt는 세포의 발달·분화·재생을 총괄하는 가장 중요한 신호 체계 중 하나다. 배아 발생 단계에서 세포 운명을 결정할 뿐 아니라, 성체에서도 조직이 손상되면 Wnt 신호가 활성화해 줄기세포가 증식하고 새로운 조직을 만들어낸다.

이러한 Wnt 신호 전달 경로는 평소 비활성 상태로 있다가 성장, 상처 또는 질환 치료 등을 위해 조직 재생이 필요할 때 활성화된다. Wnt 신호의 비활성화를 유도하는 단백질이 바로 세포질 내 CXXC5다.

CXXC5는 Wnt 신호 전달 경로의 상위 단계에서 중요한 역할을 하는 디셰블드(Dishevelled, 이하 Dvl) 단백질에 결합해 Wnt 신호 전달 경로를 비활성화한다. 문제는 CXXC5가 과발현됐을 때다. 이때는 재생이 필요한 상황에서도 Wnt 신호 전달 경로가 비활성화 상태로 유지돼 제 기능을 하지 못한다. 머리카락이 자라지 않아 탈모가 생기고, 성장판이 빨리 닫혀 키가 자라지 않으며, 뼈가 잘 회복되지 않고, 피부 상처도 쉽게 낫지 않는다.

실제 최 대표는 알츠하이머 환자의 뇌, 지방간염 환자의 간, 탈모 환자의 모낭, 골다공증 환자의 뼈 등에서 세포질 내 CXXC5 단백질이 과발현돼 있다는 공통점을 발견했다. 이는 CXXC5와 Dvl 단백질 결합 증가에 따른 Wnt 신호 전달 경로 비활성화로 조직 재생이 억제돼 다양한 난치성 질환이 발생했을 가능성을 시사한다.

이에 최 대표는 CXXC5와 Dvl 단백질의 결합을 차단해 Wnt 신호 전달 경로를 활성화하는 물질 발굴에 착수했다. 체외에서 줄기세포를 배양·증식해 이식하는 기존의 줄기세포 치료와 달리 환자의 몸속에 존재하는 줄기세포가 스스로 재생할 수 있도록 신호만 복구하는 방식이기 때문에 비용효과성과 안전성 면에서 이점이 클 것으로 내다봤다.

다만, CXXC5와 Dvl 단백질의 결합을 차단하면 Wnt 신호 전달 경로가 과하게 활성화될 수 있다는 세간의 우려를 먼저 극복해야 했다. Wnt는 조직 재생과 관련한 중요한 신호 전달 경로이지만, 과활성될 경우 재생이 멈추지 않고 계속돼 비정상적인 세포 증식으로 대표되는 암 등의 질환 발생으로 이어질 수 있다는 지적이었다.

최 대표는 생쥐를 이용한 동물실험을 통해 이러한 우려를 단번에 불식시켰다. CXXC5 유전자를 제거해 CXXC5 단백질을 만들 수 없는, 즉 CXXC5와 Dvl 단백질의 결합이 일어날 수 없는 Cxxc5-/- 생쥐를 수년간 사육해도 암이 발생하지 않은 것이다. 이러한 현상은 최 대표조차도 예측하지 못했을 정도로 놀라운 발견이었다.

최 대표는 “Cxxc5-/- 생쥐를 오랜 기간 생육해도 어떠한 장기에서도 암 발생을 관찰하지 못한 것이 재생과 관련한 신약 연구를 수행하게 된 계기”라며 “CXXC5와 Dvl 단백질 결합을 차단하면 Wnt 신호를 활성화하는 것이 아니라, 질환 상황의 조직 세포에서 CXXC5의 세포질 내 증가로 낮아진 Wnt 신호를 정상으로 회복시키는 형태로 작동하기 때문”이라고 설명했다.

CXXC5-Dvl 결합 차단 저분자 화합물 발굴 … 제형·물성별 파이프라인 가동

‘CKR-501’ 美 2상 IND 신청 준비 완료 … 추가 자금 확보 시까지 숨 고르기

동물실험을 통해 Wnt 신호 과활성화 우려를 해소한 뒤에는 치료제 개발이 탄력을 받기 시작했다. 먼저 CXXC5와 Dvl의 결합을 억제하는 ‘PTD-DBM’이라는 단백질을 제조한 뒤 이와 유사한 기능을 하는 저분자 화합물을 발굴하는 데 성공했다.

최 대표는 “환자 특정 조직의 세포질에서 CXXC5가 증가하면 Wnt 신호 전달계를 억제해 세포 재생을 방해한다”며 “씨케이리제온이 추구하는 타깃 제어 전략 즉, 세포질 내 CXXC5의 기능을 조절하기 위해 CXXC5와 Dvl 간 결합을 억제하는 메커니즘(CXXC5-Dvl PPI Inhibition)은 이러한 병리적 상황에만 선택적으로 작용한다”고 설명했다.

그러면서 “Wnt 신호 전달계가 억제된 다양한 질환들은 공통으로 세포질 내 CXXC5 증가에 따른 Wnt 신호 억제가 병인으로 작용할 가능성이 크다고 추정된다”며 “CXXC5-Dvl 결합 저해제는 다양한 치료제로 확장 가능성이 크다고 할 수 있다”고 말했다.

씨케이리제온은 이러한 성과를 바탕으로 이미 여러 글로벌 기업과 초기 협의를 진행한 상태다. 국내 제약업계에서도 씨케이리제온의 독창적인 파이프라인과 기술에 주목하고 있어, 향후 협력 기회는 더욱 늘어날 것으로 전망된다.

최 대표는 “미국 BioAge와 물질에 대한 협의를 진행하고 있다. 릴리·베링거인겔하임 같은 회사와는 기술이전에 대한 자세한 자료를 공개했고, 임상 진척 후 다시 접촉하기로 했다”며 “다만, 우리 후보물질의 경우 사람에서 효능을 보여주는 2상 임상시험을 아직 진행하지 않아서 기술이전에는 제한이 있다”고 말했다.

현재 씨케이리제온이 개발 중인 CXXC5-Dvl 결합 저해제 파이프라인은 ‘CKR-501’, ‘CKR-334’, ‘CKR-492’ 등 3개다. 기전은 모두 같지만, 파이프라인마다 제형과 물성 등에 차이가 있다.

외용제인 CKR-501은 상처, 당뇨병성 족부궤양, 탈모를 표적 적응증으로 개발을 진행하고 있다. CKR-334와 CKR-492은 경구제다. CKR-334의 개발 적응증은 비알코올성 지방간염(NASH)과 당뇨병, 그리고 비만이고 CKR-492의 개발 적응증은 알츠하이머병이다.

이 중 개발이 가장 앞선 파이프라인은 CKR-501이다. 아직 전임상 단계인 CKR-334 및 CKR-492와 달리, CKR-501은 지난해 1상 임상시험을 마치고 미국 FDA로부터 2상 임상시험계획을 승인받기 위해 자료 준비까지 마친 상태다. 다만, 2상 임상시험에는 자금이 많이 드는 만큼, 숨 고르기 시간이 필요하다는 것이 최 대표의 설명이다.

최강열 대표는 “2020년 이후 추가 자금조달은 아직 없다. 상장을 진행하기에는 현재로서는 개발 단계와 기술이전 등에 제한이 있다”며 “회사가 개발한 피부 조직 재생 물질을 모발 특화 화장품 제품들을 생산·판매를 통해 실질적인 회사 안정화 후 브릿지 혹은 추가 유치 후 상장을 진행할 예정”이라고 말했다.

씨케이리제온은 앞서 지난 2018년 시리즈A 60억 원, 2020년 시리즈B 135억 원 등 총 195억 원의 투자를 유치한 바 있다. 앞으로 자체 캐시카우 및 추가 투자 요건을 마련한 뒤 CKR-501의 2상 임상시험을 본격화한다는 것이 최 대표의 구상이다.

“바이오벤처 자금조달 문턱 높아 … 투자·지원 절실”

연구자로 지닌 철학과 포부 … “질환 치료 기여 기대”

자금조달 방안을 고심 중인 최 대표는 국내 바이오벤처에 대한 정부와 투자처의 지원 필요성에 대해서도 언급했다.

최 대표는 “미국처럼 가능성 혹은 미래성을 바탕으로 투자가 이루어지는 환경과는 달리, 국내에서는 신약 개발 초기 단계 투자가 아주 제한적으로 이루어지고 있다”며 “큰 기술이전을 이루기 위한 결과물을 도출하기 위한 자금조달이 매우 어려운 상황”이라고 지적했다.

그러면서 “이 분야의 산업을 장기적 차원에서 생각할 때 투자처나 국가기관의 지원이 절실하다”며 “기업이 활로를 찾아가는 데 있어서 이미 잘 설립된 기관과의 연계가 쉽도록 규제를 낮추거나 기관 간 협력체계 시스템을 구축하는 방안이 절실하다”고 설명했다.

최강열 대표는 단순히 기업가가 아닌 연구자로서 철학도 강조했다. 기업가 이전에 오랜 기간 대학에 몸담았던 교육자이기도 해서다.

최 대표는 “대학에서 연구 자료 오랜 기간 혁신 신약 개발을 추구해 왔고, 나름대로 세계적으로 내세울 만한 연구 결과를 도출했다”며 “국가지원 신약 개발센터 센터장으로서 산업화 관련 R&D 수행의 결과로 회사를 설립·운영해 오고 있다”고 말했다.

그러면서 “아카데미와 실제 기업과의 차이, 신약 개발 인력의 제한 등 많은 어려움이 있었지만, 지금까지 개발해 온 조직 재생 유도물질이 치료가 어렵고 의학적 미충족적 수요가 큰 질환 치료에 이바지하길 바란다”며 “나아가 회사가 크게 발전할 수 있는 계기를 마련하는 데 기반을 설립하는 역할을 하고 싶다”고 밝혔다.