[헬스코리아뉴스 / 이충만] 올해 미국암학회(AACR)에서 입소문 났던 셀트리온의 다중 항체 후보물질 ‘CT-P72’의 엠바고가 해제되면서 그 실체가 드러났다.

AACR 저널은 5월 22일(현지 시간), ‘CT-P72’에 대한 전임상 실험 결과를 최신 초록(Late-Breaking Abstracts, LBA)으로 소개하며 관련 데이터를 공개한 것으로 확인됐다.

참고로, LBA는 AACR 논문 초록 제출 마감일 이후 새롭게 도출된 가장 최신 연구 데이터를 나중에라도 소개하기 위해 마련된 특별 세션이다.

LBA로 선정된 연구의 구체적인 데이터는 그 즉시 공개되지 않고, 보통 구두 발표 형식으로 먼저 소개된다. 이후 보도자료나 헤드라인을 통해 내용이 알려지며, 엠바고가 해제된 이후 상세한 데이터가 공개된다. 셀트리온은 지난 4월 28일 ‘CT-P72’의 보도자료를 배포한 바 있다.

‘CT-P72’은 셀트리온과 미국 에이비프로(Abpro)가 공동 개발 중인 다중 항체 기반의 면역 항암제 후보물질이다. 인간 상피세포 성장인자 수용체 2형(HER2)를 발현하는 암세포에 T세포 표면의 CD3를 연결해 T세포를 통해 암세포를 제거하는 기전이다.

타깃인 HER2는 유방암과 위암 등 다양한 고형암 표면에서 과잉 발현되는 단백질이다. 현재 항체 약물 및 티로신 키나아제 억제제 등 여러 계열의 약물은 이를 겨냥하는 표적 항암제로 활용되고 있다.

그러나 이번에 공개된 논문 초록을 살펴보면, 셀트리온은 HER2만을 표적으로 하는 치료법이 여전히 내성 문제를 완전히 해결하지 못한다고 지적한다. 이에 HER2와 면역 세포인 T세포를 연결하는 ‘T세포 인게이저’(T-cell engager, TCE) 방식을 고안했다.

T세포 인게이저는 쉽게 말해 T세포와 암세포 사이에 다리를 놓아주는 역할을 한다. 암세포가 면역 회피 기능을 발휘하는 것을 무력화하고 T세포를 직접 끌어들이므로, 인위적인 단백질 억제 없이 자연스럽게 작용해 내성을 극복할 수 있을 것으로 기대된다.

문제는 HER2가 암세포에 많이 발현되는 동시에 건강한 조직에도 일부 존재한다는 점이다. 때문에 T세포 인게이저가 HER2를 비선택적으로 인식해 T세포를 무차별적으로 끌어들이면, 건강한 조직 세포까지 공격 대상이 되어 독성 문제가 발생할 수 있다.

셀트리온은 이같은 문제를 해결하기 위해 ‘CT-P72’의 HER2에 대한 결합 친화도를 일부러 낮추는 전략을 택했다.

HER2가 암세포 치료의 핵심 표적인데 결합 친화도를 낮춘다는 점은 얼핏 모순처럼 들릴 수 있지만, 셀트리온은 HER2가 암세포에서 과도하게 많이 발현된다는 점을 활용하는 것으로 보인다.

약물이 HER2에 대한 결합 친화력이 높으면, 암세포든 건강한 조직 위의 세포든 HER2 발현 수준에 관계없이 강력하게 결합한다.

반면 결합 친화력을 낮출 경우 소량으로 분포된 건강한 조직 위의 HER2에는 결합력이 약해지지만, HER2가 과도하게 발현되어 밀집된 암세포 조직에서는 이러한 결합력이 누적되어 강력한 결합 효과를 보일 수 있다.

‘CT-P72’는 이러한 미세한 조절 덕분에 건강한 조직에 있는 HER2에는 거의 결합하지 않으면서도, 과도하게 발현된 암세포 표면의 HER2에는 효과적으로 결합하는 높은 선택성을 갖추게 되었다.

실제로 비임상 동물 실험(in vivo)에서 ‘CT-P72’는 HER2 과잉 발현 암세포가 이식된 생쥐에서는 효과적인 종양 성장 억제를 보였지만, HER2 저발현 생쥐에서는 그 결합력이 약한 것으로 나타났다.

특히 해당 실험에서 대조약으로 활용된 스위스 로슈(Roche)의 동일한 기전의 HER2×CD3 이중특이 항체 후보물질인 ‘루니모타맙’(runimotamab)과 1:1 비교한 결과, ‘CT-P72’가 ‘루니모타맙’보다 종양 성장 억제 효과가 두 배 더 뛰어난 것으로 확인됐다.

따라서 ‘CT-P72’는 기존 HER2 단일 표적 치료제의 한계를 극복하면서, T세포의 비선택적 작용으로 인한 안전성 우려를 줄인 차세대 면역항암제로 평가된다. 셀트리온은 이를 두고 ‘확장된 치료의 창’(Expanded Therapeutic Window: 넓어진 안전 용량 범위)이라고 표현했다.

한편, 로슈의 ‘루니모타맙’은 현재 HER2 양성 고형암 환자 대상 임상 1상 시험에서 평가되고 있다. 공교롭게도 로슈 또한 올해 AACR에서 ‘루니모타맙’ 1상의 톱라인 데이터를 발표한 바 있다.