[의학신문·일간보사=김상일 기자]한국은 전 세계에서 위암 발병률 3위 국가이다(2022년 기준).내시경 검진으로 조기 단계에서 발견하지 못할 경우 약 70%의 환자는 이미 다른 부위로 종양이 전이된 '원격전이' 상태에서 진단받는데,원격 전이가 진행된 위암의 5년 생존율은 2022년도 기준 7.5%에 불과하다. 이는암 사망률 1위인 폐암 생존율 12.9%보다 낮다.

위암은 대부분 특별한 증상이 없는 경우가 많고, 증상이 나타나더라도 속 쓰림 등 다른 소화기 질환과 뚜렷한 구분이 되지 않는 등 조기 진단이 어렵다. 이러한 특성으로 정기적인 내시경 검진을 통해 조기암 단계에서 발견하지 못할 경우, 약 70%의 환자는 이미 전이된 상태로 내원하게 된다.

이미 간이나 복막 등 다른 장기에 원격전이 됐다면근치적 수술이 불가능해 바로 항암치료를 진행하게 되지만 위암은 종양 이질성이 높은 특징을 가지고 있어 암이 진행되면 일반적인 항암화학요법에 내성을 보이기 쉬우므로 치료가 더욱 어려원 기존 위암 치료의 미충족 수요가 있었다.

폐암과 비교하면, 전이성 비소세포폐암 환자의 약 60%는 표적항암제나 면역항암제를 사용한 치료가 가능하지만, 위암에서는 2021년까지 매우 소수의 환자만이 바이오마커를 기반으로 한 표적 치료가 가능했다.

특히 HER2 음성 위암(전체 전이성 위암 환자의 90%)에서 반응률과 생존기간은 그간 여러 항암 치료제가 개발됐음에도 불구하고 전체생존기간이 18개월을 넘기지 못했다.

처럼 전이성 위암 HER2 음성치료에 있어 미충족 수요가 높은 상황에서 면역항암제 등장에 이어 바이오마커를 기반으로 하는 표적항암제까지 출현하면서전이성 위암 HER2 음성 치료에 대한 기대감이 높아지고 있다.

전이성 위암 치료 새 희망, 14년 만에 등장한 전이성 위암 표적 치료제 빌로이

한국아스텔라스제약 빌로이는 전이성 위암 1차 치료에서 HER2 음성 환자를 대상으로 허가 받은 최초의 표적 치료제이자 세계 최초로 허가받은 클라우딘 18.2를 표적하는 항암제이다.

국내에서는 2024년 9월, 클라우딘 18.2 양성이면서 HER2 음성의 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위선암 또는 위식도 접합부 선암인 환자에 대한 1차 치료로서 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법으로 허가됐다.

빌로이는 전이성 위암에서의 새로운 치료 가능성을 제시했다. 전이성 위암 환자 중 약 90%가 HER2 음성 환자이며,이 중 약 40%에 달하는 환자가 클라우딘 18.2 양성 환자인 것으로 보고돼빌로이의 등장으로 그동안 표적치료를 받지 못했던 환자에게 희망이 될 것으로 평가되고 있다.

빌로이는 클라우딘18.2 양성, HER2 음성인 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위선암 또는 위식도 접합부 선암 환자에서 SPOTLIGHT와 GLOW 연구를 통해 유의미한 생존 이점을 보였다.

SPOTLIGHT 연구에서 빌로이와 mFOLFOX6 병용요법군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 10.61개월로 위약군 8.67개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 약 25% 낮췄으며, 전체생존기간( OS) 중앙값은 빌로이TM와 mFOLFOX6 병용요법군에서 18.23개월로, 위약군 15.54개월에 비해 유의하게 증가했다.16

GLOW 연구에서는 무진행생존기간(PFS) 중앙값이 빌로이와 CAPOX 병용요법군은 8.21개월, 위약군은 6.80개월로 나타나 빌로이와 CAPOX 병용요법군이 질병 진행 또는 사망 위험을 약 31% 낮췄다.

전체생존기간 중앙값은 빌로이와 CAPOX 병용요법군 14.39개월, 위약군 12.16개월로 빌로이TM와 CAPOX 병용요법군의 사망 위험이 약 23% 낮았다.

특히 빌로이는 아시아 환자에서도 전체 임상결과와 일관된 효과를 입증했다. SPOTLIGHT 연구의 하위분석에 따르면, 아시아 환자군에서 졸베툭시맙 투약군의 무진행생존기간 중앙값은 13.96개월로 비아시안 환자군의 8.94개월보다 길었으며, 전체생존기간도 23.33개월로 비아시안 16.13개월을 상회했다.

GLOW 연구의 하위분석 결과에서도 PFS 중앙값으로 8.44개월(비아시안 7.98개월), OS 15.47개월(비아시안 13.27개월)을 확인했다.

빌로이에 대한 기대가 큰 만큼 급여 적용의 시급성에 대한 목소리도 높아지고 있다. 현재 한국아스텔라스는 빌로이의 치료 접근성 향상을 위한 보험급여 적용을 위해 노력하고 있다.

한국아스텔라스 관계자는 "빌로이는 하루하루가 간절한 전이성 위암 환자를 대상으로 하는 치료제이고, 오랜 기간 신약이 출시되지 않아 의료진과 환자의 기대가 매우 큰 상황이다. 지난 중증질환심의위원회 심의 결과에 대해서 심평원과 긴밀히 소통 중이며, 회사는 다시 한번 급여 등재의 필요성 및 임상적 가치 등 필요한 부분에 대해 확인한 뒤 가능한 빠르게 다시 도전할 계획"이라고 밝혔다.

HER2 음성 진행성·전이성 위암 유일 급여 면역항암제 옵션 옵디보

한국오노약품공업과 한국BMS제약의 옵디보(성분명 니볼루맙)은 국내에서 진행성 또는 전이성 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암의 1차 치료로서 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법으로 최초로 허가를 획득한 면역항암제다.

전체 전이성·진행성 위암의 80%는 HER2 음성으로 진단된다. 그러나 HER2 음성 전이성·진행성 위암 환자의 1차 치료로 항암화학요법을 실시한 경우, 평균 전체 생존기간은 1년 미만에 불과했다.

옵디보는 임상 3상 CheckMate-649 연구를 통해 위암 영역에서 면역항암치료의 유효성을 처음으로 제시하며 2021년 6월 국내 허가를 획득했다. 이어 2023년 9월부터는 PD-L1 발현율 5 이상인 HER2 음성 환자를 대상으로 보험 급여가 적용되고 있다.

옵디보는 CheckMate-649 연구의 추적 관찰 결과를 업데이트하며 보다 넓은 환자군을 대상으로 치료 효과를 확인하고 있다.

지난해 미국임상종양학회 학회지에 게재된 3년차 추적 관찰 결과에 따르면, 맹검독립중앙심사위원회평가에서 옵디보 병용요법에 반응한 것으로 확인된 환자군의 전체생존기간 중앙값은 PD-L1 CPS 5 이상 환자군에서 20.8개월로 나타났다.

또한 CPS 5 미만 환자군에서도 17.7개월의 전체생존기간 중앙값을 달성하며, 옵디보에 반응한 환자라면 PD-L1과 관계없이 평균 1년 6개월가량 생존기간을 연장할 가능성을 확인했다.

옵디보 병용요법의 BICR 평가에 따른 객관적 반응률은 PD-L1 CPS 5 이상 환자군에서 60%, CPS 5 미만 환자군에서 56%였다.

이어 지난 1월 공개된 5년차 추적 관찰 결과에서도 일관된 치료 효과를 확인하며, 저조했던 진행성·전이성 위암 5년 생존율의 향상 가능성을 가시화했다.

5년차 추적 관찰 결과, PD-L1 CPS 5 이상 환자군에서 옵디보 병용군의 전체생존기간 중앙값은 14.4개월, 무진행생존기간 중앙값은 8.3개월이었으며, 5년 생존율은 16%로 화학요법의 6% 대비 2배 이상 차이를 보였다.

또한 PD-L1 CPS 10 이상, CPS 1 이상 환자 대상 하위 그룹 분석에서도 각각 15개월, 13.8개월의 전체생존기간 중앙값을 달성, 폭넓은 환자군에서 장기 유효성을 확인했다.

옵디보는 동아시아 HER2 음성 진행성 위암 환자 대상 임상 3상 ATTRACTION-4 연구의 한국인 하위그룹 분석 결과에서도 긍정적인 결과를 확인한 바 있다.

3년차 추적 관찰 시점에서 옵디보 병용군은 14.8개월(의 무진행생존기간을 보이며 화학요법군의 8.3개월 대비 질병 진행 및 사망 위험을 47% 낮췄다.

전체생존기간 중앙값의 경우 통계적으로 유의하진 않았으나, 옵디보 병용군 19.7개월, 화학요법군 14.9개월로 옵디보 병용요법군의 사망 위험이 22% 더 낮았다.이 같은 생존기간 개선 효과는 다른 국가의 환자군보다 한국인 환자군에서 더 두드러졌다.

이처럼 옵디보는 국내 위암 환자들을 대상으로 임상적 근거를 확인함과 동시에 유일한 면역항암제 급여 옵션으로서, 위암 면역항암치료 옵션 중 가장 많은 수의 실사용 데이터를 축적하고 있다.

한국인 전이성 HER2 음성 위암 환자 1차 치료에 우수한 임상적 혜택 확인한 키트루다

전이성 위암은 그간 효과적인 1차 치료 옵션의 제한으로 의료 현장의 미충족 수요가 컸으나, 키트루다가 전이성 HER2 양성 위암 1차 치료(2023년 12월 허가)에 이어 전이성 HER2 음성 위암(2024년 3월)의 1차 치료에 국내 적응증이 허가되면서, HER2 양성 및 음성 여부와 관계없이 전이성 위암에서도 키트루다 시대를 열었다.

특히 전이성 위암 환자 중 80~90%를 차지하는 HER2 음성 환자에서키트루다는 KEYNOTE-859 임상 연구를 통해 PD-L1 발현 여부와 관계 없이 전체 환자군에서, 특히 PD-L1 CPS 5 미만 환자에서도 표준치료 대비 우수한 생존기간 개선 혜택을 나타냈으며, 한국인 환자에서도 우수한 임상적 혜택을 보였다.

키트루다는 2024년 3월에 전이성 HER2 음성 위암의 1차 치료에서 항암화학요법과의 병용요법으로 식약처의 허가를 획득했다.허가의 기반이 된 KEYNOTE-859 임상 연구에 따르면, 중앙추적 관찰기간 41.6개월 시점에서 키트루다 병용요법의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 12.9개월로, 항암화학요법의 11.5개월 대비 높았고, 사망 위험을 21% 감소시켰다.

키트루다 병용요법의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 6.9개월로, 항암화학요법의 5.6개월 대비 우수하게 나타났으며, 객관적 반응률(ORR) 또한 항암화학요법의 42% 대비 키트루다 병용요법에서 51%로 더 높게 나타났다.11 이러한 치료 혜택은 PD-L1 발현 여부와 관계없이 지속적으로 확인됐다.

특히, 키트루다 병용요법은 PD-L1 CPS 5 미만 환자에서도 항암화학요법 대비 사망위험을 16% 감소시켰고(HR=0.84), PD-L1 CPS 1 이상 5 미만 환자에서는 사망위험을 22%(HR=0.78) 감소시키는 것으로 나타났다.

뿐만 아니라 한국인 및 아시아인 대상 하위 분석에서는 더 우수한 임상적 혜택이 확인됐다.

지난 1월 ASCO GI 2025에서 발표된 KEYNOTE-859 연구의 한국인 대상 하위 분석 결과에 따르면, 중앙 추적 관찰기간 48.1개월 시점에서 키트루다 병용요법은 항암화학요법 대비 OS 중앙값을 4개월 이상 연장하고사망 위험을 20% 감소시켰다.

아시아인 대상 하위 분석에서도, 중앙 추적 관찰기간 39.2개월 시점에서 키트루다 병용요법은 항암화학요법의 13.0개월 대비 17.3개월이라는 우수한 OS 중앙값을 확인하며, 사망 위험을 25% 감소시켰다.

이러한 우수한 치료혜택을 바탕으로, 키트루다는 국내 위암 치료 가이드라인에서 전이성 HER2 음성 위암의 1차 치료 옵션으로 우선 권고되고 있다.대한위암학회가 올해 1월 발표한 '위암 치료 가이드라인 2024'에서는, PD-L1 CPS 발현율이 1 이상인 전이성 HER2 음성 위암 환자의 1차 치료로 키트루다 병용요법이 강한 수준으로 권고됐다.

키트루다는 최근 2월 개최된 암질환심의위원회에서 전이성 위암 1차 치료의 급여기준이 설정된 바 있지만 HER2 음성 위암에서는 급여 기준이 PD-L1 CPS 10 이상으로 설정되어, 약 40%에 해당하는 PD-L1 CPS 5 미만 환자들은 여전히 면역항암제 급여 치료 혜택에서 제외되어 있는 상황이다.

키트루다 병용요법의 경우 PD-L1 CPS 5 미만 환자 군에서도 사망 위험 감소 효과를 확인한 바 있어,의료계에서는 해당 환자군들을 대상으로도 접근성 확대 필요성이 제기되고 있다.