[헬스코리아뉴스 / 이충만] 한미약품이 차세대 파브리병 치료제 후보물질 ‘HM15421’의 개발에 본격적으로 나섰다.

본지 취재 결과, 한미약품은 지난 3월 25일부터 ‘HM15421’의 임상 1/2상 시험의 참여자 모집을 개시한 것으로 확인됐다. 올해 1월 9일 식약처로부터 임상시험계획(IND)을 승인받은지 2개월 보름여 만의 신속한 임상 착수다. 회사측은 파브리병(FD) 환자를 대상으로 ‘HM15421’의 안전성 및 유효성을 평가할 계획이다.

시험의 디자인은 모집된 참여자를 세 개의 코호트로 나누어 각기 다른 용량을 투약하는 방식이다. 시험 종료 예정일은 2028년 8월 30일로 명시되어 있으나, 이는 모든 데이터 분석이 완료된 시점을 의미하는 것으로, 실제 시험 기간은 약 1~2년 정도로 예상된다.

임상은 연세대학교 세브란스병원을 포함해 대한민국, 미국, 아르헨티나 등 3개국의 총 10개 기관에서 실시된다.

‘HM15421’의 적응증은 리소좀 축적 질환(Lysosomal Storage Disorders, LSD) 중 하나인 파브리병이다. LSD는 유전적 대사 질환의 일종으로, 세포 내로 들어온 물질의 분해를 담당하는 세포 내 소기관인 리소좀(lysosome)의 기능 상실로 인해 발생한다.

리소좀의 기능 상실은 리소좀 내 특정 효소가 결핍되었거나 그 양이 매우 적어 초래된다. 과량의 물질이 분해되지 않고 축적되어 결국 세포의 기능에도 문제를 일으키게 되는 것이다. LSD는 보통 10만 명중 1명꼴로 나타나며 열성 질환으로 유전된다.

파브리병은 리소좀 내 소기관에서 당지질 대사에 필요한 효소인 알파-갈락토시다아제가 결핍되어 혈관벽에 당지질이 축적되고, 조직과 기관의 기능이 손상되는 질환이다. 대표적인 증상은 땀 감소, 통증이며, 중증으로 발전할 경우 심근경색증, 염증반응 및 섬유화로 인한 신장 질환 등이 발생한다.

이 중 신장 섬유화가 진행된 파브리병 환자는 혈관 내피 안에 당지질의 일종인 글로보트리아오실세라마이드(Gb3)가 축적되어 글로보트리아오실스핑고신(Lyso-Gb3) 수치가 증가한다는 특징이 있다.

파브리병의 표준 치료법은 효소대체 요법제다. 이 요법은 인체에 부족한 효소를 정맥 내 투여하여 질병을 치료 및 예방하는 것이다.

그러나 이 제제는 단백질의 안전성이 일반적으로 낮아 쉽게 변성되고 혈액 내 단백질 가수 분해효소에 의해 쉽게 분해되므로 혈중 농도 및 활성을 유지하기 위해서는 환자에게 자주 투여해야 한다. 투약 주기는 2주 1회이며, 투약 시간은 30분~1시간 30분이다.

더욱이 기허가된 효소대체 요법제는 파브리병으로 인한 신장의 염증 반응 및 섬유화를 억제하는 효과가 전혀 없어 이러한 증상을 동반한 파브리병 환자들은 관련 약물을 별개로 투여해야 하는 불편함이 있다.

신장의 염증 반응 및 섬유화 진행을 억제하는 동시에 투약 주기를 줄여 환자의 편의성을 개선시킨 차세대 파브리병 치료제에 대한 높은 의료 수요가 존재하는 이유다. 이는 한미약품이 ‘HM15421’의 개발에 나선 배경이기도 하다.

‘HM15421’은 1회 피하투여하는 장기 지속형 알파-갈락토시다아제 효소대체 요법제다. 항체 작용을 하는 단백질인 면역글로불린의 결정화절편(Fc) 부위에 알파-갈락토시다아제 효소를 융합하여 반감기와 리소좀의 안정성을 높였다.

쉽게 설명하면, 면역글로불린은 Fc 수용체(FcRn)의 재순환(recycling) 기전을 통해 반감기가 증가한다. 이때 FcRn이 면역글로불린에 결합하는 Fc 부위에 알파-갈락토시다아제를 덧붙여 효소의 지속시간을 대폭 늘릴 수 있다.

이는 전임상 실험에서도 확인된 바 있다. 한미약품은 2024년 미국 샌디에이고에서 열린 리소좀 질환 관련 컨퍼런스 월드 심포지움(WORLD Symposium) 2024에서 파브리병 치료제 ‘HM15421’의 연구 2건을 포스터 형태로 발표했다.

그 결과, 파브리병 동물 모델에서 ‘HM15421’을 반복 투여한 경우 기존 치료제보다 신장 기능과 섬유화 개선 효과가 확인됐다. ‘HM15421’를 반복 투여했을 때는 말초 감각 기능과 이를 관장하는 신경세포의 조직학적 병변이 유의하게 개선됐으며, 당지질 축적으로 인한 혈관벽 두께 증가 현상도 효과적으로 완화됐다. [아래 관련기사 참조]

따라서 ‘HM15421’은 장기간의 지속 효과를 토대로 환자의 투약 편의성을 개선할뿐만 아니라, 파브리병에 기인하거나 동반되는 신장 질환의 치료에도 효과적일 것으로 전망된다.

한미약품 측은 이와 관련 “새로운 치료 패러다임을 제시하는 차세대 파브리병 치료제를 성공적으로 상용화할 수 있도록 연구 역량을 집중해 나가겠다”고 밝혔다.

한편, 한미약품과 GC녹십자는 2020년 LSD 치료를 위한 차세대 혁신신약 공동개발 계약을 체결하고, 희귀질환 분야 글로벌 혁신신약 개발을 목표로 공동 연구를 진행하고 있다. 이로 인해 ‘HM15421’의 또 다른 코드명은 ‘GC1134A’이다.