[헬스코리아뉴스 / 이충만] 표적 단백질을 분해하여 내성 문제를 극복할 수 있는 경구용 혈액암 치료제 ‘BTK 분해제’의 개발 경쟁이 뜨겁다.

BTK는 B세포의 신호를 전달하는 티로신 키나아제로, B세포는 항체를 생성하여 외부 병원체에 대응하는 면역 세포다. B세포가 과도하게 발현되면, 림프절이 비대해져 혈액암이 발생한다. B세포 과발현으로 인한 대표적인 질환은 만성림프구성 백혈병(CLL), 비호지킨 림프종(NHL) 등이다.

BTK 억제제는 여기서 BTK 세포에 선택적으로 작용하여 신호 전달을 차단, B세포의 과도한 발현을 저해하는 티로신 키나아제 억제제다. 경구제로 설계된 만큼, 투약 편의성이 높다는 강점이 있다.

그러나 티로신 키나아제 억제제라는 특징으로 인해 내성 문제에서 자유롭지 못하다. BTK의 신호 전달을 차단하면 변이가 발생하거나 다른 신호 경로가 보상적으로 활성화되어 기존 약물에 반응하지 않게 된다. 이로 인해 B세포의 증식은 계속 유지된다.

표적 단백질 분해제는 이러한 티로신 키나아제 억제제의 문제를 해결하기 위해 등장한 접근법이다. 말 그대로 타깃 단백질을 분해하여 내성 문제가 발생하지 못하도록 원천 차단하는 기전이다.

따라서 BTK 분해제는 기존 BTK 억제제와 달리 내성 문제 없이 BTK를 직접 분해하여 과잉 발현된 B세포의 증식을 저해하면서 지속적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 이미 BTK 억제제 내성이 발생한 환자에게도 효과적일 것으로 전망된다.

헬스코리아뉴스 취재 결과 현재 개발 중인 BTK 분해제는 134개로, 이중 임상 단계에 진입한 약물은 8개다. 아직은 개발 초기 단계지만, 임상 중간결과를 보면 꽤 고무적이다.

[임상단계 진입 BTK 분해제 개발 현황]

품목 업체 개발 단계 CFT-1946 미국 C4 테라퓨틱스(C4 Therapeutics)

임상 1/2상 시험

BGB-16673 중국 베이진(Beigene)

임상 1/2상 시험

AC-0676 중국 아쿠타르바이오(AccutarBio) 임상 1상 시험 UBX-303-1 한국 유빅스 테라퓨틱스(Ubix Therapeutics) 임상 1상 시험 NX-5948 미국 누릭스 테라퓨틱스(Nurix Therapeutics) 임상 1상 시험 젤레브루도마이드(Zelebrudomide) 미국 누릭스 테라퓨틱스(Nurix Therapeutics) 임상 1상 시험 HZ-Q1070 중국 힐젠 테라퓨틱스(HealZen Therapeutics) 임상 1상 시험 HSK-29116 중국 쓰촨 하이스코 파마슈티컬스(Sichuan Haisco Pharmaceuticals) 임상 1상 시험

현재 BTK 분해제 개발에서 가장 앞서 있는 기업은 미국 누릭스 테라퓨틱스(Nurix Therapeutics)와 중국 베이진(Beigene)이다. 이들 기업은 지난 9일(현지 시간) 미국 혈액학회(ASH) 연례 회의에서 각각의 BTK 분해제 후보물질 ‘NX-5948’과 ‘BGB-16673’의 임상에 대한 중간 분석 결과를 발표하면서 치열한 경쟁을 예고 했다.

두 임상은 다양한 유형의 혈액암 환자를 대상으로 실시되었는데, 공통 질환은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이었다. 이를 중심으로 각 약물의 유효성을 살펴보면, ‘NX-5948’의 객관적 반응률(ORR)은 76%, ‘BGB-16673’의 ORR은 78%였다.

특히 기존 BTK 억제제에 불응하는 환자들에게는 각각 41%, 58%의 반응률을 보이며 내성의 극복 가능성을 제시한 것으로 평가된다. 각각의 유효성을 1:1로 비교할 경우, 베이진의 ‘BGB-16673’이 근소하게 더 우월한 것으로 보인다.

양사는 각각의 BTK 분해제 후보물질의 개발을 고도화하기 위해 내년부터 다음 단계의 임상 시험을 추진한다는 계획이다.

한편, 우리나라 기업인 유빅스 테라퓨틱스(Ubix Therapeutics)도 BTK 분해제 개발 경쟁에 참여하고 있다. 이 회사는 올해 9월 식품의약품안전처로부터 자사의 BTK 분해제 후보물질 ‘UBX-303-1’을 평가하는 1상 임상시험계획(IND)을 승인 받은 바 있다.