[헬스코리아뉴스 / 이충만] 내성과 불응성 등 현존하는 전립선암(Prostate cancer) 치료제의 한계를 극복하기 위한 새로운 치료제 개발 경쟁이 갈수록 치열해지고 있다. 현재 세계 각국에서 개발 중인 신약후보 물질만 수십여개에 달하는 것으로 나타났다.

전립선암은 서구권에서 남성 암 중 가장 흔한 암으로, 높은 발생 빈도를 보인다. 우리나라에서도 최근 전립선암의 발생 빈도가 급격히 증가하고 있다.

주요 증상은 방광 출구가 막혀 소변을 배설하지 못하게 되는 급성요폐를 비롯, 혈뇨, 요실금 등이다. 암 세포가 전이되면 골 전이에 의한 뼈의 통증, 척수압박에 의한 신경증상 및 골절 등이 발생한다.

전립선암의 치료는 병의 진행 단계에 따라 차이가 있다. 국소 암일 경우 기존의 항암요법을 통해 완치를 기대하지만, 다른 장기로 전이되면 전신 약물 치료를 시행한다. 이 경우 대부분 남성호르몬인 안드로겐 수용체(AR, Androgen receptor)를 억제하는 AR 길항제(antagonists)로 치료를 시작한다.

AR 길항제는 안드로겐(테스토스테론·Testosterone)이 안드로겐 수용체와 결합하는 것을 차단하는 기전의 약물이다. 전립선암 세포의 성장과 증식에 안드로겐 수용체가 중요한 역할을 수행하므로 AR 길항제를 통해 전립선암을 치료하는 방식이다.

가장 먼저 등장한 AR 길항제는 영국 아스트라제네카(Astrazeneca, AZ)의 ‘카소덱스(Casodex, 성분명: 비칼루타마이드·bicalutamide)’ 이다. 1995년 10월 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 취득했고 많은 전립선암 환자들이 이 약물을 사용했다.

그 뒤를 이어 프랑스 사노피(Sanofi)의 ‘닐란드론(Nilandron, 성분명: 닐루타마이드·nilutamide)’이 1996년 9월 FDA의 허가를 취득했다. 두 약물은 보통 1세대 AR 길항제로 분류된다.

하지만 1세대 AR 길항제는 AR의 일부 활성만 저해할 수 있기 때문에 태생적인 한계를 안고 있다. 표적 치료제인터라 투약 이후 치료에 반응하지 않는 불응성으로 발전하기도 한다.

이를 보완하기 위해 등장한 약물이 2세대 AR 길항제다. 2세대 길항제는 AR의 활성을 완전히 저해할 수 있도록 약물의 단백질 결합력을 강화시킨 제제다. 반감기 또한 1세대 대비 대폭 늘려 현재 전립선암 치료에 널리 활용되고 있다.

대표적인 제품은 미국 화이자(Pfizer)와 일본 아스텔라스(Astellas)의 ‘엑스탄디(Xtandi, 성분명: 엔잘루타마이드·enzalutamide)’ 이다. ‘엑스탄디’는 지난 2012년 8월 FDA의 허가를 취득했다.

‘엑스탄디’는 이러한 장점을 바탕으로 현재 전립선암 치료제 시장을 주름잡고 있다. 지난해 매출액은 53억 달러(한화 약 7조 2000억 원)에 달했다.

그러나 2세대 AR 길항제 또한 만능 치료제는 아니다. 가장 큰 문제는 내성으로, 무한증식하는 암 세포를 근복적으로 차단할 수는 없다는 것이다. 전체 환자의 약 20~30%는 ‘엑스탄디’에 내성을 보이는 것으로 알려져 있다.

전세계 제약 기업들이 차세대 AR 길항제 개발에 나선 것은 이 때문이다. 헬스코리아뉴스 취재 결과 현재 개발 중인 AR 길항제 후보물질은 전세계적으로 총 34개인 것으로 확인됐다.

미국 얀센은 차세대 AR 길항제 개발에 가장 적극적인 모습을 보이고 있다. 이 회사의 AR 길항제 후보물질 ‘JNJ-63576253’은 ‘엑스탄디’에 내성을 보이는 전립선암 환자에게도 활용될 수 있도록 설계됐다. 현재 임상 2상 시험 단계에서 평가되고 있다.

우리나라 유한양행 또한 차세대 AR 길항제 개발에 나서고 있다. 유한양행은 올해 7월 표적단백질분해(TPD, Target Protein Degradation) 기술 기반의 신약 개발 기업 유빅스테라퓨틱스(Ubix therapeutics)와 AR 표적 분해제 ‘UBX-103’의 기술이전 계약을 체결한 바 있다.

‘UBX-103’는 유빅스테라퓨틱스의 자체 TPD 기술인 Degraducer 플랫폼 기술을 적용해 도출한 신약 후보물질이다. AR를 분해함으로써 전립선암을 치료하는 작용기전이다.

참고로 TPD는 ‘언드러거블 프로틴’(Undruggable Protein)이라고 불리는 결합 부위(리간드, 단백질에 특이적으로 결합하는 물질)가 없는 단백질에도 선택적으로 작용하여 단백질의 활성을 억제하는 새로운 표적 치료 기술이다.

특히, 전립선암은 변이가 발생하면 AR 표면의 리간드의 구조가 변형되어 약물이 쉽게 결합하지 못하는데, TPD는 결합이 아닌 단백질의 분해를 유도하므로 내성이 나타나더라도 효과적으로 AR의 활성을 억제할 수 있다.

‘UBX-103’는 전임상 연구에서 우수한 내성 문제 해결 능력을 입증한 바 있다. 연구 결과에 따르면 ‘UBX-103’는 기존 AR 길항제로 인해 유도된 다양한 AR 변이도 효과적으로 분해할 수 있는 예비 항종양 활성을 보여주었다.

이로 인해 ‘UBX-103’는 상용화될 경우 동일 계열 약물 중 ‘베스트 인 클래스(Best in Class)’가 될 것이라는 전망이 나오고 있다.