[메디칼업저버 박선혜 기자] 위암 환자는 기능성 장내균총(마이크로바이옴)이 감소된 것으로 조사됐다. 그런데 감소된 장내균총의 대사산물이 항종양 효과가 있는 것으로 나타났다.

가톨릭대 위장관외과 서울성모병원 송교영(공동교신저자)·여의도성모병원 정윤주(공동저자) 교수, 의생명과학교실 중개면역의학 연구실 조미라 교수(공동교신저자), 이승윤 연구원(제1저자) 연구팀은 위암 환자의 기능성 장내균총과 면역세포를 분석했다.

그 결과, 위암 환자에서 감소돼 나타나는 장내균총의 유익한 대사산물인 부티레이트가 종양 미세환경에서의 면역 저하 상황을 제어하는 것을 확인했다.

진행성 위암이나 재발 위암 환자를 위한 새로운 면역항암 치료가 시도되고 있는 가운데 위암 아바타 동물 모델 연구에서 장내균총이 항종양 효과가 있는 것으로 확인되면서, 장내균총이 암 주변에 모여든 면역세포 기능을 강화해 암세포를 효과적으로 공격하는 열쇠가 될 것으로 보인다.

부티레이트는 장내균총 중 하나인 페칼리박테리움(Faecalibacterium)의 대사산물이다. 섬유질을 분해하고 발효시키는 과정에서 생성되는 단쇄 지방산(SCFAs)이다. 페칼리박테리움은 대장 내 점막 염증을 줄이고 면역체계를 강화하며 소화 과정을 돕는 등 유익한 기능을 하는 것으로 알려졌다.

사람마다 부티레이트를 생성시키는 세균 양에 차이가 나는 이유는 확실치 않지만 장내 세균 구성에 따라 중증 감염병 발병 위험이 증가할 수 있는 것으로 알려졌다.

연구팀은 장내균총이 면역세포 기능을 조절한다는 것과 더불어, 최근 항 PD-1/항 PD-L1 면역항암제 등 면역관문억제제 치료 반응과 장내균총의 상관성에 주목했다.

이에 따라 위암 환자의 장내균총과 면역저하 상황의 상관성을 조사하기 위해, 위암 환자의 혈액내 면역 세포와 종양 조직에서 면역세포 아형을 분석했다.

그 결과 진행성 위암 환자는 조기 위암 환자보다 혈액 내 면역 세포와 종양 조직에서 면역억제인자로 알려진 PD-L1과 IL-10의 발현이 높음을 확인했다.

또 위암 환자의 장내균총을 분석한 결과, 부티레이트를 생산하는 일부 장내세균이 감소된 것으로 나타났다. 감소된 균주들은 페칼리박테리움을 비롯해 면역반응을 활성화하는 콜린셀라(Collinsella), 소화 과정을 돕는 비피더스균(Bifidobacterium)이었다.

▲부티레이트에 의한 위암 환자 면역 저하 상황 제어 기전.

이어 이러한 장내균총이 분비하는 대사산물인 부티레이트가 위암 세포에 어떤 영향을 주는지를 확인하기 위해, 위암 아바타 모델(위암 환자의 면역세포를 이식한 마우스)을 활용했다.

그 결과 부티레이트가 생체 내(in vivo) 모델에서도 위암 세포의 PD-L1과 IL-10의 발현을 억제시키는 것을 확인하며, 암 촉진을 억제하는 항종양 효과가 있음을 입증했다. 그동안 부티레이트의 항종양 효과는 연구됐지만, 위암 모델에서의 구체적인 효과는 처음 확인된 것이다.

연구책임자인 송교영 교수는 "암이 생기는 과정이나 재발하는 시점에서 환자 면역상태가 어떤지를 파악하는 것이 중요하다. 그동안 연구를 통해 실제 임상에서 면역치료제가 쓰일 정도로 발전했다"며 "본 연구는 면역치료제가 효과적일 것이라고 예상할 수 있는 환자를 대상으로, 치료 반응을 높이기 위한 인자들이 아직은 부족한 상황에서 장내균총이 면역저하 상태를 극복하는 중요한 역할을 한다는 가능성을 확인했다"고 설명했다.

조미라 교수는 "위암 환자의 장내균총 구성과 관련 대사체가 위암의 면역관문억제제 치료에 중요한 타깃이 될 수 있음을 확인한 연구"라며 "환자 면역세포 상태를 반영하는 환자 모사 아바타 모델을 개발하고 연구해 의미가 크다. 전신경화증, 간 이식 마우스 모델에 이어 인간화 위암 마우스 모델에서 면역 억제 기능을 확인한 만큼, 향후 다양한 암 질환 치료 분야에 응용될 수 있을 것"이라고 기대했다.

한편 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구(중견연구) 지원으로 진행됐고 연구 결과는 국제학술지 Gut Microbes 최근호에 실렸다.