[헬스코리아뉴스 / 이충만] 암 유발의 주요 원인으로 지목되는 KRAS 단백질 문제를 기존의 티로신 키나아제 억제제가 아닌 백신을 통해 해결한다는 접근법이 대두되고 있다.

KRAS는 세포의 증식, 성숙, 사멸 등 세포 신호전달경로에 관여하는 RAS 단백질 중 하나이다. 1982년 커스틴 쥐 육종 바이러스(Kirsten RAt Sarcoma virus)에서 암을 유발하는 것으로 처음 알려져 KRAS라는 이름으로 불리게 됐다. 주로 세포막 안쪽 표면에 위치한다.

KRAS 단백질은 신호전달 분자인 GTP와 결합하며 전등의 스위치처럼 ‘켜짐’과 ‘꺼짐’ 상태를 전환하며 세포의 성장을 조절한다. 하지만, KRAS 단백질에 변이가 발생하면 암 관련 세포 성장 신호가 ‘켜짐’ 상태로 지속되면서 암을 유발한다.

KRAS 단백질의 변이는 가장 흔하게 발견되는 암 유발 인자 중 하나로, 일반적으로 전체 암의 약 25%, 폐암과 대장암의 약 30%, 췌장암의 80%가 KRAS 변이를 가진 것으로 알려져 있다.

이에 따라 제약·바이오 기업들은 40여 년간 KRAS 단백질을 표적할 수 있는 표적 치료제 개발에 공을 들이고 있다. 주로 채택된 접근법은 단백질 내의 효소인 키나아제에 작용할 수 있는 티로신 키나아제 억제제다.

그러나 KRAS 단백질은 틈이 거의 없는 둥근 세포이므로, 오랜 기간 동안 세포에 결합할 수 있는 부위를 찾기 어려웠다. 이런 와중에 지난 2013년 캘리포니아 샌프란시스코 대학의 한 연구팀이 KRAS 변이 표면이 때때로 열리는 ‘일시적 주머니’를 가지고 있다는 점을 발견하면서 약물 개발의 전환점이 마련되었다.

미국 암젠(Amgen)의 ‘루마크라스’(Lumakras, 성분명: 소토라십·sotorasib)가 이러한 발견을 토대로 개발된 사상 첫번째 KRAS 키나아제 억제제다. 미국 식품의약국(FDA)은 지난 2021년 5월, 비소세포폐암(NSCLC) 2차 치료제로 ‘루마크라스’를 조건부 허가(가속 승인)한 바 있다.

이후 미국 BMS의 KRAS 키나아제 억제제 ‘크라자티’(Krazati, 성분명: 아그다그라십·adagrasib)가 2022년 12월, FDA로부터 동일한 적응증에 대해 가속 승인을 받으면서 암 치료의 패러다임 시프트가 일어날 것처럼 보였다.

한미약품, KRAS 백신 개발 도전

하지만 설렘은 잠시였다. 최근 KRAS 키나아제 억제제의 치료 유효성에 다시 의문이 제기되면서 기대는 점점 실망으로 변해가고 있다. 실제로 ‘루마크라스’와 ‘크라자티’는 치료 효과가 6개월을 조금 넘는 수준에 그치고, 간 독성과 같은 중증 이상반응이 동반된다. NSCLC 2차 치료제인 만큼, 치료의 폭도 좁다.

결정적으로 미국 FDA는 ‘루마크라스’의 정식 허가 전환에 퇴짜를 놓았다. FDA는 2023년 12월, ‘루마크라스’의 정식 허가 신청에 보완 요청 서신(CRL)을 보내며 반려했다. 관련 임상 데이터에서 대조약의 유효성은 과소평가된 반면, ‘루마크라스’에게는 호의적으로 편향됐다는 것이 그 이유였다. [아래 관련기사 참조]

그럼에도 제약바이업계는 희망을 놓지 않고 있다. 대신, 티로신 키나아제 억제제가 아닌 KRAS 변이에 대한 면역원성을 길러주는 백신 개발쪽로 전략을 틀었다.

KRAS 백신은 증식 기능이 전혀 없는 재조합된 KRAS 변이 단백질을 백신처럼 접종하여 체내 면역 체계를 자극한 뒤, KRAS 변이 단백질이 실제로 발현되면 면역 체계가 이를 인식하고 공격하도록 하는 것이다.

특히, 티로신 키나아제 억제제처럼 KRAS 단백질과의 결합 여부와 무관하게 체내 면역 체계를 이용한다는 점에서 기존의 KRAS 키나아제 억제제 대비 유효성 및 안전성이 더 우수할 것으로 전망된다.

헬스코리아뉴스 취재 결과 현재 KRAS 백신을 개발하고 있는 기업은 우리나라의 한미약품을 포함 총 4곳인 것으로 파악된다.

제품 업체 개발 단계 mRNA-5671 미국 모더나(Moderna) 임상 1상 시험 ADGN-531 미국 아나스트라(Aanastra) 전임상 실험 불명 우리나라 한미약품 전임상 실험 불명 중국 우한 시안 메디컬 테크놀로지(Wuhan Si'an Medical Technology) 전임상 실험

한미약품의 KRAS 백신은 mRNA에 기반한 것으로, 이 회사는 KRAS 변이의 모든 유형을 한 번에 억제할 수 있는 백신을 개발하고 있다.

한미약품은 올해 4월, 미국 샌디에이고에서 열린 ‘미국암연구학회’(AACR 2024)에서 자사의 KRAS 백신 후보물질에 대한 전임상 실험 결과를 발표한 바 있다. [아래 관련기사 참조]

실험 결과, KRAS 돌연변이를 가지고 있는 폐암 마우스 모델에서 백신 후보물질은 종양의 성장 억제에 우수한 효력을 입증했다. 뿐만 아니라 종양에서 세포독성 T 세포의 침투는 유의성 있게 증가한 반면, 면역 반응 억제 T 세포는 감소된 것으로 확인됐다.

이와 관련 회사 측은 해당 백신 후보물질은 효과적으로 항원을 제시해 면역 반응에 의한 항암 치료제로서의 가능성을 보여주는 것이라고 내다봤다. 과연 한미약품이 KRAS 백신 개발에 성공할 수 있을지 주목된다.