[헬스코리아뉴스 / 이충만] 새로운 면역 항암 치료 요법의 타깃으로 PD-L1와 TIGIT를 동시에 표적하는 방안이 부상하면서 시너지 효과를 낼 수 있을 주목된다.

면역 항암제는 체내 면역 체계를 활성화하여 암을 치료하는 약물이다. 면역 세포를 활성화시켜 종양 세포의 성장 및 증식을 억제하거나 세포 사멸을 유도하는 기전이다. 가장 잘 알려진 면역 항암제는 면역관문 억제제다.

면역관문은 면역 세포의 과도한 반응을 억제하여 신체의 항상성을 유지하도록 하는 단백질이다. T 세포의 과도한 활성을 막아주는 ‘관문’의 역할을 한다는 의미에서 면역관문 단백질이라고 불린다.

문제는 종양 세포가 면역관문 단백질을 토대로 T 세포의 공격을 피할 수 있는 면역 회피 능력을 가지고 있다는 것이다. 이때 면역관문 억제제는 면역관문 단백질의 활성을 저해하여 우리 몸의 T 세포가 종양 세포를 공격하도록 유도한다. 대표적인 유형은 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등이 있다.

면역관문 억제제는 1세대 화학항암제의 세포독성 부작용이 없으며, 2세대 표적항암제의 내성 문제도 없는터라, 암 치료 패러다임의 전환을 불러오며 표준 항암 요법으로 자리매김했다.

대표적인 면역관문 억제제는 미국 MSD의 ‘키트루다’(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab) BMS의 ‘옵디보’(Opdivo, 성분명: 니볼루맙·nivolumab)가 있다. 두 약물은 기존 항암제의 자리를 대체하면서 블록버스터 의약품 지위를 누리고 있다.

하지만 면역관문 억제제에는 큰 단점이 있는데, 대부분의 반응률이 30% 안팎에 불과하다는 점이다. 비면역 종양(Cold Tumor)에서는 전혀 반응하지 않는 것도 한계다. 때문에 기존 면역관문 억제제의 반응률을 높여줄 수 있는 병용요법으로 TIGIT 억제제가 주목을 받은 바 있다.

TIGIT는 PD-1, PD-L1, CTLA-4와 유사하게 T 세포의 활성을 저해하는 일종의 면역관문 단백질이다. 차이점이라면 PD-1, PD-L1, CTLA-4은 T 세포의 수용체와 상호작용을 통해 T 세포의 활성을 저해하는 반면, TIGIT는 아직 밝혀지지 않는 여러가지 작용기전을 통해 T 세포의 활성을 떨어뜨리는 것으로 추정된다.

따라서 TIGIT 억제제는 기존의 면역관문 억제제와 유사하면서도 다른 작용기전을 가졌으므로, 병용요법으로 활용할 시 치료 반응률을 대폭 높여줄 것으로 기대를 받았다.

하지만, TIGIT가 T 세포를 어떤 방식으로 억제하는지 명확하게 규명되지 않았기 때문에 TIGIT 억제제를 활용한 임상 시험들은 다소 비현실적인 낙관론에 근거하여 진행한 것으로 평가됐다. 결과적으로 모두 임상에서 유효성 입증에 실패했다. 가장 최근에는 MSD의 ‘키트루다’가 관련 임상에서 좌초한 바 있다. [아래 관련기사 참조]

PD-L1+TIGIT 이중항체로 재시도 ... 유한양행도 도전 공식화

그럼에도 TIGIT 억제 작용기전은 여전히 면역 항암 치료 분야에서 유망한 것으로 간주되기 때문에 제약·바이오 기업들은 TIGIT 억제제에 희망의 끊은 놓지 않고 있다. 최근에 부상한 접근법으로는 이중특이성 항체를 활용하는 것이다.

이중특이성 항체는 두 개의 표적 항원을 동시에 타깃하는 항체 약물이다. 병용요법은 두 개의 약물이 각각 일정한 시간 차를 두고 작용할 것으로 여겨지는 반면, 이중특이성 항체는 두 개의 약물 기전이 동시적으로 작용하도록 설계됐다.

따라서 기존의 면역관문 억제제와 TIGIT 억제제를 결합한 이중특이성 항체는 병용요법에서 나타났던 한계를 극복할 수 있을 것으로 전망된다. 주로 시도되는 표적은 PD-L1+TIGIT이다.

이는 PD-1은 T 세포 활성의 후기 단계에서, CTLA-4는 초기 단계에서 작용하는 단백질이므로 이중특이성 항체의 특징인 동시 작용을 기대할 수 없을 것으로 추정되기 때문이다. 아울러 이전에 실시된 TIGIT 억제제 임상에서 병용요법으로 PD-1 억제제와 CTLA-4 억제제를 사용한 결과 모두 실패한 바 있다.

이에 PD-L1+TIGIT 조합만이 이중특이성 항체의 표적 대상으로 적합한 것이다. 본지 취재 결과, 현재 전세계에서 20개의 기업들이 PD-L1+TIGIT 이중특이성 항체를 개발하고 있는 것으로 나타났다.

이중 우리나라 유한양행도 자사의 PD-L1+TIGIT 이중특이성 항체 ‘YH41723’의 개발을 공식화하면서 이목을 끌고 있다.

‘YH41723’은 유한양행과 이뮨온시아사가 공동개발 중인 PD-L1+TIGIT 이중 표적 면역 항암제이다. 오는 2025년 임상시험 개시를 목표로 연구가 이뤄지고 있다.

유한양행은 지난 4월 5~10일(현지시간)까지 미국 캘리포니아주 샌디에이고에서 개최된 미국암학회(AACR 2024) 연례 학술대회에서 ‘YH41723’의 비임상 연구 결과를 포스터로 발표한 바 있다. [아래 관련기사 참조]

인간 PD-L1 발현 암세포를 이식한 생쥐에 ‘YH41723’를 주입한 결과, ‘YH41723’는 강력한 항암 효과를 나타냈다. 특히, 30mg/kg 투여했을 때 8마리 중 7마리에서 종양이 완전히 사라진 것으로 확인됐다.

따라서 ‘YH41723’는 기존에 실패했던 TIGIT 억제제+면역관문 억제제 병용요법의 한계를 극복하고 새로운 항암 치료의 패러다임을 제시할 수 있을 것이라는 분석이 나온다.