[헬스코리아뉴스 / 이충만] 제일약품의 신약개발자회사 온코닉테라퓨틱스가 개발 중인 차세대 이중저해 표적항암제 ‘네수파립’(Nesuparib, JPI-547)에 대해 자궁내막암에서 면역항암제와의 병용 유지요법 유효성을 탐색한다.

연세대학교의과대학세브란스병원은 17일 식약처로부터 ‘JPI-547’ 및 ‘MK-3475’(‘키트루다’)에 대한 2상 임상시험계획(IND)을 승인 받았다.

시험은 새로 진단된 진행성 또는 재발성 pMMR 자궁내막암 환자를 대상으로 1차 치료 차수에서 카보플라틴+파클리탁셀+‘키트루다’ 병용요법 이후 ‘키트루다’ 유지요법 또는 ‘키트루다’+‘네수파립’ 병용 유지요법을 비교 평가하는 것이다.

‘네수파립’은 암세포가 손상된 DNA를 복구하도록 하는 PARP와 암세포의 DNA 손상 신호를 알리는 TNKS1를 이중 저해하는 약물이다. TNKS1와 PARP에 동시적으로 작용하고, 이를 토대로 종양 세포는 세포 분열 시 발생된 DNA 복구를 하지 못하여 세포 사멸을 유도하는 기전이다.

따라서 ‘네수파립’은 불일치 복구 결핍(dMMR) 자궁내막암 유형에만 효과적일 것으로 기대를 받았다. dMMR은 DNA 복제 중 불일치 오류를 복구하는 단백질인 MMR이 없거나 그 기능이 손상된 자궁내막암의 유형인 만큼, dMMR 암세포는 DNA 복제 과정에서 발생한 불일치를 적절히 수정하지 못한다. 이때 ‘네수파립’을 비롯한 PAPR 억제제를 사용하면 암세포의 DNA 복제 오류를 증가시켜 암세포의 사멸을 더욱 유도할 수 있다.

반면, pMMR 자궁내막암 유형은 dMMR 유형과 달리 DNA 불일치 복구에 결함이 없다. 이로 인해 PARP 억제제를 활용한다 하더라도 치료가 그리 효과적이지 않고 제한적일 것이라는 평가가 지배적이었다.

참고로 dMMR 유형은 전체 자궁내막암에서 20~30%를 차지하고, 나머지는 pMMR 유형인 것으로 알려져 있다.

하지만 지난해 영국 아스트라제네카(Astrazeneca)가 실시한 자궁내막암 임상 3상 시험(시험명: DUO-E)에서 PARP 억제제가 이목을 끄는 결과를 보이면서 그간의 PARP 억제제에 대한 전망이 바뀌고 있다.

해당 시험은 pMMR 및 dMMR 유형의 자궁내막암 환자를 대상으로 1차 치료 차수에서 면역 항암제+화학 항암제 이후 유지 요법으로서 PD-L1 면역관문 억제제 ‘임핀지’(Imfinzi, 성분명: 더발루맙·durvalumab) 단독 투여와 ‘임핀지’+PARP 억제제 ‘린파자’(Lynparza, 성분명: 올라파립·olaparib)를 병용 투여를 비교한 것이었다.

회사 측에 따르면, ‘임핀지’+‘린파자’ 병용 투여는 dMMR 자궁내막암 유형에서 ‘임핀지’ 단독 투여 대비 더 우수한 치료 효과를 입증했고, pMMR에서도 ‘임핀지’ 단독 투여보다 더 좋은 치료 유효성을 보인 것으로 나타났다.

이같은 결과에 따라 세브란스병원 측은 pMMR 자궁내막암에서 PD-L1 면역관문 억제제인 ‘키트루다’와 PAPR·TNKS1 억제제 ‘네수파립’의 유효성을 탐색하는 것으로 보인다.

특히, ‘네수파립’은 PAPR 뿐만 아니라 이를 보조하는 TNKS1까지 이중으로 저해하는 만큼, pMMR 자궁내막암 유형에서 ‘린파자’에 비해 더 좋은 치료 효과를 보일 가능성이 높은 것으로 전망된다.

다만, 이번 연구는 세브란스병원에서 독자적으로 수행하는 연구자 임상시험이므로, ‘네수파립’의 pMMR 자궁내막암 유형 치료 적응증 허가를 위한 직접적 근거로 활용되지는 않을 것이다.

그럼에도 해당 연구는 pMMR 자궁내막암 유형 환자 대상 ‘네수파립’를 투약할 수 있는 토대를 마련해줄 것으로 전망된다.