[헬스코리아뉴스 / 이충만] 최근 알약으로 복용할 수 있는 면역 항암제 개발 움직임이 눈에 띄게 증가한 가운데, ‘EIF2AK4’(진핵생물 번역 개시 인자2 알파 키나아제4) 억제제라는 새로운 경구용 면역 항암제가 주목받고 있다.

면역 항암제는 체내 면역 체계를 활성화하여 암을 치료하는 약물이다. 면역 세포를 토대로 종양의 성장을 억제하거나 세포 사멸을 유도하도록 하는 기전이다. 가장 잘 알려진 면역 항암제의 종류는 면역관문 억제제가 있다.

이 약물은 기존의 면역 반응을 조절하는 방법이라 1세대 화학 항암제의 세포독성 부작용이 없다. 2세대 표적 항암제가 암종에 따라 쓰임새가 제한되는 반면, 면역 항암제는 암의 종류와 관계 없이 효과를 보인다. 이로 인해 면역 항암제는 표준 항암 요법으로 자리매김하고 있다.

다만, 면역 항암제도 단점이 있는데, 주사 투약 방식으로 인해 환자의 투약 편의성이 크게 떨어진다는 점이다. 이에 따라 업계는 알약으로 복용할 수 있는 경구용 면역 항암제 개발에 뛰어들고 있다. ‘EIF2AK4’을 억제하여 T세포의 활성 수준을 높이고 종양 세포 사멸을 유도할 수 있는 새로운 접근법이 그것이다.

EIF2AK4 억제제, T세포 활성화시켜 암 치료 가능

EIF2AK4는 세포의 스트레스를 인지하고 그에 대응하는 데 중요한 역할을 담당하는 단백질이다. 식이나 기타 요인을 통해 충분한 아미노산을 흡수하거나 생산하지 못할 경우, 단백질 합성에 필요한 원료가 부족하고 이에 세포 스트레스가 발생한다.

이때 EIF2AK4는 아미노산 부족 상태에서도 중요한 유전자를 합성할 수 있도록 EIF2S1/eIF-2-alpha라는 단백질의 일부를 활성화시킨다. EIF2S1/eIF-2-alpha는 전반적인 단백질 합성을 억제하고 특정한 유전자의 발현을 촉진하여 신체의 항상성을 유지하도록 한다.

이러한 과정은 영양 공급이 부족한 상황에서 인간의 생존을 돕는 매우 유익한 기능이다. 하지만, 이 작용 기전으로 인해 EIF2AK4는 종양 세포의 생존과 증식을 담당하기도 한다.

종양은 빠른 성장과 대량 세포 분열로 인해 건강한 조직보다 영양 공급 부족 상황에 자주 직면하고 세포 스트레스가 더 많이 발생한다.

이에 EIF2AK4이 종양 세포 주변에 활성화되고, 암세포가 스트레스에 대응하기 위해 EIF2AKA의 작용 기전을 통해 아미노산을 독점적으로 공급받는다. 반면, 암세포를 공격할 수 있는 T세포는 아미노산 결핍이 초래 돼 활성 수준이 떨어진다.

EIF2AK4 억제제는 EIF2AK4의 과도한 활성을 억제하여 종양 세포의 아미노산 공급을 막고, T세포의 아미노산 공급을 촉진하여 암세포 공격력을 높이는 기전이다. 세포 스트레스에 노출된 암세포는 세포 사멸 가능성 또한 더욱 높아진다.

EIF2AK4 억제제는 GCN2 억제제라고도 불린다. GCN2는 EIF2AK4 유전자를 코딩하는 단백질이므로, GCN2 억제제와 EIF2AK4 억제제는 동의어라고 봐도 무방하다.

헬스코리아뉴스 취재 결과, 현재 개발 중인 EIF2AK4 억제제는 모두 9개로 알려졌다. 이중 임상 단계에 진입한 약물은 미국 하이버셀(Hibercell)의 ‘HC-7366’이다. 이 회사는 지난 2022년 2월 ‘HC-7366’의 임상 1상 시험을 개시한 바 있다.

우리나라 동아에스티 또한 자사의 EIF2AK4 억제제, ‘DA-4507’ 개발에 나서면서 국산 경구용 면역 항암 신약 기대감을 높이고 있다.

‘DA-4507’은 GCN2를 선택적으로 억제하여 T세포 활성 수준을 높이고 항종양 활성을 증폭하는 기전이다. 종양 증식에 필요한 아미노산 합성 효소를 차단하여 종양 성장을 억제한다.

동아에스티 측이 실시한 전임상 실험 결과, ‘DA-4507’은 효과적으로 종양 성장을 억제하는 등 유의미한 예비 항종양 활성을 입증했다.