[헬스코리아뉴스 / 이충만] 전세계 항암제 매출 1위 ‘키트루다’(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab)를 겨냥하는 바이오시밀러 업체들의 움직임이 빨라지고 있다. 벌써 임상 막바지에 진입하면서 상용화에 속도를 높이는 기업도 있다.

헬스코리아뉴스 취재 결과, 스위스 산도스(Sandoz)는 2023년 12월, 자사의 ‘키트루다’ 바이오시밀러 ‘GME-751’를 평가하는 임상 1상과 3상 시험을 동시에 착수했다.

통상적으로 바이오시밀러의 임상 개발 단계는 건강한 성인에서 바이오시밀러의 약동력학, 안전성, 면역원성 등을 확인하는 1상 이후, 실제 환자를 대상으로 유효성을 평가하는 3상으로 진행된다.

산도스, 1·3상 임상시험 이례적 동시 진행

산도스가 이례적으로 ‘GME-751’의 1상과 3상을 동시에 진행할 수 있는 까닭은, 이미 기허가된 바이오시밀러 제품을 보유하고 있는 만큼, 규제 당국이 개발 성공 가능성을 매우 높게 여기기 때문으로 풀이된다. 우리나라 셀트리온과 삼성바이오에피스도 임상 1·3상을 동시에 실시하곤 한다.

산도스는 1상에서 건강한 성인 318명 대상 24주간 ‘GME-751’과 미국 공급용 ‘키트루다’, 유럽 공급용 ‘키트루다’를 1:1:1 무작위 비율로 6주 간격, 24주간 투약하여 약동력학, 안전성, 면역원성을 비교 평가한다.

1상 시험의 1차 평가변수는 42일간 곡선 아래 면적(AUC-42d) 및 19~24주간 최대 혈청 농도(Cmax)다. 참고로, 곡선 아래 면적(AUC)은 일반적으로 약물의 인체 노출 정도를 평가하는 측정 도구이다.

임상 3상은 이전 치료 경험이 없는 전이성 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 720명을 대상으로 ‘GME-751’+항암화학요법과 유럽 공급용 ‘키트루다’+항암화학요법의 유효성 및 안전성을 대조 탐색하는 것이다. 시험의 1차 평가변수는 최대 9개월간 측정된 완전 반응율(CR), 부분 반응율(PR), 최고 전체 반응율(BOR)이다.

산도스는 시험 참여자를 모집하여 2월 28일부터 본격적인 시험을 개시한다는 계획이다. 각 임상의 예측 종료 시점은 1상 2025년 6월, 3상 2026년 8월이다.

그외 구체적인 정보는 아직 알려진 바 없지만, 3상에서 유럽 공급용 ‘키트루다’만을 활용한다는 점을 고려할 때, 산도스는 유럽 시장에서 먼저 ‘GME-751’을 선보이고 차근차근 미국 시장을 공략하겠다는 계획인 것으로 해석된다.

삼바에피스 등 4개 시밀러 임상 단계 진입

‘GME-751’의 오리지널 제품인 미국 MSD의 ‘키트루다’는 면역 반응을 저해하는 PD-L1 면역관문 단백질에 선택적으로 작용하여 면역 체계의 암 공격력을 활성화시키는 생물학적 제제다. 미국 식품의약국(FDA)과 우리나라 식약처는 각각 2014년 9월, 2015년 3월 전이성 흑색종 치료제로 처음 허가했다.

이 약물은 기존 항암제 대비 내성 및 세포 독성 등의 부작용을 개선시켜 암 치료의 새로운 패러다임을 제시했다. ‘키트루다’는 이를 바탕으로 연 매출이 한화 20조 원을 넘어서는 블록버스터 의약품으로 등극했다. 2022년은 209억 달러(한화 약 27조 2598억 원)의 매출을 거두면서 전체 항암제 매출 순위 1위를 기록했다.

전 세계 바이오시밀러 업체들은 ‘키트루다’의 시장에 눈독 들이며 바이오시밀러 개발에 시동을 걸고 있다. ‘키트루다’의 유럽 독점 판매권을 보장하는 특허가 만료되는 2028년 6월 이후 바이오시밀러 제품을 출시하겠다는 전략이다.

이중 현재 임상 개발 단계에 진입한 바이오시밀러 업체는 삼성바이오에피스 포함 4곳으로 확인됐다.

업체 바이오시밀러 임상 단계 IND 승인 스위스 산도스(Sandoz) GME-751 1상 3상 2023년 12월 추정 독일 프레지니우스 카비(Fresenius Kabi) MB12 1상 2023년 8월 추정 중국 바이오테라 솔루션(BioThera Solution) BAT-3306 1상 2023년 10월 삼성바이오에피스 SB27 1상 2023년 11월

‘MB12’는 본래 스페인 맵사이언스(mAbxience)가 개발한 것으로, 프레지니우스 카비는 지난해 8월 맵사이언스를 인수하면서 ‘MB12’의 권한을 확보한 것으로 추정된다. 임상 1상은 새로 진단된 4기의 비편평 NSCLC 환자를 대상으로 ‘MB12’와 ‘키트루다’를 비교 평가하는 것이다.

바이오테라는 2023년 10월 중국 규제 당국으로부터 ‘BAT-3306’의 1상 임상 시험 계획(IND)을 승인 받았다. 해당 시험은 18세에서 55세의 건강한 성인 남성을 대상으로 ‘BAT-3306’와 ‘키트루다’를 대조 평가한다.

삼성바이오에피스는 2023년 11월, 우리나라 식품의약품안전처로부터 자사의 ‘SB27’ 1상 IND을 승인 받았는데, 이는 국내에서 ‘키트루다’ 바이오시밀러 임상 시험이 승인된 첫번째 사례였다.

임상의 설계 내용은 완전 절제 및 백금 기반 보조 항암화학요법 후 2~3A기 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 ‘SB27’와 ‘키트루다’의 약동학, 유효성, 안전성, 면역원성을 비교하는 것이다. 시험은 삼성서울병원 등 9개 기관에서 실시한다.

이밖에도 호주 뉴클론(NeuClone), 독일 포르미콘(Formycon), 스위스 바이오엑스프레스(BioXpress), 셀트리온과 종근당 등의 업체들도 ‘키트루다’ 바이오시밀러의 임상을 준비 중인 것으로 알려져 있다.

세계 최대 시장 미국 진입은 언제?

한편, 미국 시장은 가장 많은 ‘키트루다’ 매출을 발생시키는 지역이다. 정확한 수치는 집계되지 않았지만, 전체 매출의 약 60%가 미국 시장에서 비롯된 것으로 추정된다.

이에 따라 업계의 가장 큰 관심은 ‘키트루다’ 바이오시밀러의 미국 출시 시점이다. 그러나, 아직까지 ‘키트루다’의 미국 독점권 기간은 불분명하다. MSD는 바이오시밀러 공습을 차단하기 위해 ‘키트루다’를 위한 거대한 특허 장벽을 구축했는데, 특허 갯수는 129개에 달한다.

일각에서는 ‘키트루다’의 미국 독점 판매 기간이 오는 2036년까지 유효할 것이라는 다소 비관적인 관측을 내놓고 있다.