[헬스코리아뉴스 / 이충만] 동아에스티가 새로운 기전의 항암제 ‘세포사멸 수용체 5(DR5) 항체’ 개발을 국내에 이어 해외까지 넓힌다. 아직까지 전세계 그 어느 기업도 DR5 항체를 개발하지 못한터라, 퍼스트 인 클래스 혁신 신약 탄생의 기대감이 높아지고 있다.

헬스코리아뉴스 취재결과, 동아에스티는 미국 특허청(USPTO)에 ‘항-DR5 항체 및 그의 용도’ 특허등록 절차를 진행 중인 것으로 확인됐다.

이 특허는 DR5에 특이적으로 결합하여 암세포 사멸 기능을 갖는 항체의 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

앞서 이 회사는 2018년 12월 동일한 특허를 우리나라 특허청으로부터 등록 결정을 받으면서 국내 독점적 기술 권한을 확보한 바 있다. 이번 특허는 해당 권한을 미국까지 확대하여 글로벌 시장에서 독보적인 기술적 우위을 점하기 위한 포부로 풀이된다.

동아에스티가 개발하고 있는 DR5 항체는 암세포의 세포사멸을 유도하는 사이토카인 트레일(TRAIL)의 수용체 중 하나인 DR5에 선택적으로 작용하는 약물이다.

전임상 실험서 치료 효과 입증

사이토카인은 면역세포로부터 분비되는 면역 조절제다. 체내 외부 물질이 침입했을 때 사이토카인이 방출되면 면역 체계가 자극돼 침입 부위로 모여 신체를 방어한다.

면역 체계를 자극한다는 점에서 사이토카인은 오랜 기간 암 치료의 타깃으로 주목을 받았다. 하지만 사이토카인이 필요 이상으로 분비되면 과도한 염증 반응을 초래하여 자가면역 질환을 유발하기 때문에 쉽사리 항암제로 활용되기 어려웠다.

그런데, 지난 2002년 스위스 로슈(Roche)의 자회사 제넨텍(Genetech) 소속 아비 아쉬케나지(Avi Ashkenazi) 박사가 건강한 세포가 아닌 암세포만 선택적으로 세포사멸을 유도하는 사이토카인 ‘트레일’(TRAIL) 단백질을 발견한 이후, 이 원리를 항암제로 응용하려는 연구가 활발히 진행됐다.

제넨텍은 가장 먼저 ‘트레일’을 활용한 항체 개발에 나섰으며, 미국 암젠(Amgen)과 미국 휴먼제놈사이언스(Human Genome Sciences)도 개발에 뛰어들면서 해당 항체 신약의 세포사멸 활성을 평가하는 임상을 실시했다.

하지만, 임상 연구에서 가시적인 성과를 도출하지 못하자 모든 개발은 중단됐다. 개발 중단의 가장 큰 이유는 이 단백질이 세포사멸 신호를 전달하는 DR4 및 DR5 수용체뿐만 아니라 세포사멸 신호를 전달하지 못하는 DcR1, DcR2에도 모두 결합하여 암세포 특이성이 낮다는 점이 꼽힌다.

이에 따라 동아에스티는 트레일과 일정 수준의 결합력을 유지할 수 있는 항체 신약 개발에 나섰다.

회사 측이 제출한 특허출원 명세서(아래 그림참조)를 보면, 동아에스티가 개발 중인 DR5 항체는 트레일 단백질의 활성 부위가 아닌 다른 부위에 결합하여 단백질의 활성을 유도하는 비경쟁적 항체 약물이다. 경쟁적 항체와 달리 농도는 항체의 작용 기전에 영향을 주지 않는다.

쉽게 설명하면, 단백질과 항체는 농도가 높아지면 결합력이 증가하여 단백질의 활성 수준이 높아지지만, 일정 수준에 도달하면 포화 상태에 이르러 활성 수준이 정체된다. 기존의 DR5 항체가 개발에 실패한 이유는 항체 농도를 높였음에도 트레일 단백질의 DcR1 및 DcR2 수용체 결합 작용으로 인해 항종양 활성 수준이 유의미하지 못했기 때문으로 추정된다.

반면, 비경쟁적 항체는 서로 다른 분위에 결합하므로, 항체의 농도가 증가하면 단백질의 활성 수준도 비례적으로 커진다. 따라서 동아에스티의 DR5 항체는 트레일 단백질의 DcR1, DcR2 수용체 결합 여부와 무관하게 DR5에 선택적으로 작용하여 트레일 단백질의 활성 수준을 증가시킨다.

이 항체 신약은 실험관 및 생쥐 실험에서 유의미한 효과를 입증했다. 동아에스티는 대장암·췌장암·폐암 세포주를 배양하고 해당 항체를 세포주에 처리했는데, 그 결과 모든 인간 암 세포주에서 우수한 세포사멸 활성을 나타냈다.

생쥐 실험의 경우, 인간 암 세포주를 생쥐에 이식한 뒤 항체 투여군과 비투여군으로 분류하고, 항체를 투여한 다음 각 집단의 종양 부피를 측정했다. 시험 결과, 항체 투여군은 대조군 대비 유의미하게 종양 부피가 감소했다. 회사측은 이를 통해 DR5 항체가 기존에 실패한 약물 대비 우수한 효과를 지닌 혁신 신약이 될 것으로 내다봤다.

한편, 미국 오리건 보건과학 대학교 혈액종양내과 연구팀이 2006년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 미국 식품의약국(FDA)으로부터 허가된 새로운 기전의 항암제 매출을 분석한 결과, 연간 평균 수익은 약 2억 5000만 달러(한화 약 3245억 원)이었으며, 일부 제품은 20억 달러(한화 약 2조 5000억 원)에 달했다. 동아에스티의 DR5 항체 신약도 이같인 대열에 합류할 수 있을지 귀추가 주목된다.