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[메디칼업저버 박선혜 기자]바이오젠과 에자이가 개발 중인 알츠하이머병 치료 후보물질 레카네맙(lecanemab)을 투약한 이후 사망한 환자 증례가 공개됐다.

지난해 발표된 레카네맙 CLARITY AD 임상3상의 오픈라벨 연장연구에서 레카네맙을 투약한 환자군 중 2명이 뇌출혈로 사망했다.

이번에 발표된 증례는 사망자 2명 중 급성 허혈성 뇌졸중으로 정맥내 혈전용해제(tPA)를 투약한 환자 1명에 대한 내용이다.

이 환자는 급성 뇌출혈을 경험한 이후사망했다. 특히 많은 뇌출혈 수와 크기 변화는 뇌혈관 아밀로이드 연관 tPA 합병증으로 보기에는 이례적이라고 분석됐다.

증례를 보고한 미국 노스웨스턴 페인버그의대 Sherry Hsiang-Yi Chou 교수는 "이번 보고는 레카네맙으로 치료받은 뇌혈관 아밀로이드가 있는 환자에서 tPA와 뇌출혈 및 괴사성 혈관병증이 연관됐다는 가능성을 높인다"고 설명했다.

이번 증례 보고는 NEJM 1월 4일자에 레터 형식으로 실렸다.

부검 결과, 다발성 뇌내출혈·아밀로이드 혈관병증 등 확인

증례 보고에 따르면, 이 환자는 65세로 급성 허혈성 뇌졸중 발생 후 30분 이내 응급실에 내원했다.

환자는 어떤 치료를 받는지 알지 못하는 레카네맙 무작위 임상3상에 참여했고, 이후 레카네맙 정맥주사를 2주 간격으로 총 3회 주입하는 오픈라벨 연구를 이어갔다. 환자는 뇌졸중 발생 4일 전 레카네맙을 마지막으로 투약했다.

뇌졸중 발생 81일 전 시행한 뇌 자기공명영상(MRI)에서 미세출혈, 부종, 아밀로이드 관련 영상이상 등 소견이 없는 경도 소혈관질환이 확인됐다.

tPA 투약 직전 진행한 CT에서 좌측 측두엽 마루부위(left temporal-parietal regions) 및 원위 좌측 중간대뇌동맥 분지 폐색이 있었지만 출혈은 없었다. 또 혈전용해제에 대한 금기사항이 없었고 통상적인 치료 기간을 이행 중이었다.

급성 허혈성 뇌졸중으로 tPA 8mg 정맥내 전량(bolus) 주입 이후 정맥주입 50분 동안 총 76mg 중 65.7mg을 투여했으나 갑자기 고혈압이 발생해 주입을 중단했다.

CT에서 광범위한 다발성 뇌내실질 출혈이 확인됐으나 전신 출혈은 없었다. 환자에게 동결침전제제와 지혈제인 트라넥삼산을 투약했다.

환자는 실어증과 중증 불안이 있었다. 또 뇌파전위기록술 상 확인된 빈번한 비경련 발작은 여러 가지 항경련제로 성공적으로 치료됐다.

환자는 뇌졸중으로 내원한 3일 이후 기관내 삽관을 받았다. 이후 진행한 뇌 MRI에서 급성 우측 만성경막 경색이 확인됐고, 주변 부종을 동반한 많은 다발성 피질 및 피질하 출혈이 나타났다. 이 환자는 가족요청에 따라 임종을 맞았다.

부검 결과, 광범위한 다발성 뇌내출혈, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 높은 알츠하이머병 신경병리학적 변화, 혈관벽 내부 아밀로이드 침착을 포함한 괴사성 혈관염 동반 미만성 조직구 혈관염 등이 확인됐다.

CLARITY AD 연구자 "tPA 사망 원인 추정되나 특이 사례"

이번 증례 보고에 대해 CLARITY AD 임상3상에 참여한 미국 신경외과 병원 BNI(Barrow Neurological Institute)의 Marwan Sabbagh 박사는 예일의대 Christopher H. van Dyck 교수는 NEJM 1월 4일자 온라인판을 통해 응답했다.

연구자들은 이번 증례 보고가 알츠하이머병 환자, 특히 APOE ε4 대립유전자에 대한 동형접합인 환자와 관련해 중요한 관리 문제를 제기한다는 점에 동의했다.

그러나 현재까지 증례 보고에서 tPA가 사망 원인으로 추정되지만 특이 사례였다는 입장이다.

연구자들은 이번 사례가 CLARITY AD 연구에서 보고된 tPA 치료 이후 발생한 첫 번째 치명적 출혈 사건이라는 점에 주목했다.

특히 이전에 항아밀로이드 약물이 없어도 대뇌 아밀로이드 맥관병증(CAA) 환자에서 tPA 치료 이후 치명적인 대규모 파국성 뇌내출혈이 있었다는 보고가 있었다고 지적했다.

연구자들은 이 같은 보고가 CAA 환자에서 뇌출혈 위험이 높다는 것과 일치한다고 밝혔다.

아울러 연구자들은 증례 보고에서 언급된 혈관염과 레카네맙의 연관성이 발표된 적이 없지만, 과거 항아밀로이드 약물과 관련되지 않은 CAA 연관 혈관염 사례를 보고한 문헌에서 95건 이상이 확인됐다고 밝혔다.

한편 이번 증례 외에도 사망자 1명은 경구용 항응고제인 엘리퀴스(성분명 아픽사반)를 복용 중인 심방세동 환자로, 연장연구 단계에서 레카네맙을 투약했고 뇌출혈이 발생했다.