[헬스코리아뉴스 / 이충만] FAP 억제제가 치료 반응률이 낮은 암종 치료의 새로운 돌파구로 주목받고 있다.

FAP는 세포 표면에 발현되는 단백질로, 주로 섬유성 결합조직의 중요한 성분을 이루는 섬유아세포에서 발현된다. 섬유아세포에서 처음 발견되어 섬유아세포 활성화 단백질이라는 명칭이 붙여졌으나, 최근 연구에서는 종양을 포함한 기타 세포 유형에서도 발현된다는 점이 밝혀졌다.

이 단백질은 세포 및 조직의 재생과 성장을 조절한다. 단백질을 분해하는 기능도 가지고 있는데, 이로 인해 과발현될 시 종양 세포의 증식과 전이를 유도한다. 종양 세포의 성장을 촉진하고, 단백질 분해 기능을 통해 종양 세포가 다른 조직으로 침투하도록 한다.

이러한 특징 때문에 FAP는 최근 암 치료의 주요 표적으로 주목받고 있다. 특히 유방암과 췌장암 등 면역 항암제에 잘 반응하지 않는 난치성 암에 FAP 억제와 같은 표적 방식이 새로운 치료 옵션으로 부각되고 있다.

업계는 이에 FAP를 표적으로 한 다양한 치료법을 개발하고 있다. 헬스코리아뉴스 취재 결과 현재 FAP 표적 항암제 후보물질은 98개인 것으로 나타났다. 이중 개발 선두주자는 미국 소피 바이오사이언스(Sofie Biosciences)의 ‘68Ga FAPI-46’으로, 2022년 5월 임상 2상 시험을 개시했다.

현재 개발 중인 FAP 억제제의 표적 유형은 크게 ⓛ방사성 의약품 ②항체 약물 ②저분자 약물로 나뉜다.

ⓛ방사성 의약품은 특정 표면 분자를 가진 암 세포를 표적할 수 있는 리간드(단백질 분자에 특이적으로 결합하는 물질)와 방사성 동위원소를 링커로 연결한 약물을 투여하여 방사선에 의해 암 세포를 사멸시키는 치료법이다.

항체약물접합체(ADC)와 일견 유사해보일 수 있으나 이 약물은 방사선이 종양 미세환경에 전달되어 FAP를 발현하는 세포들을 직접적으로 파괴하는 것이다. 반면, ADC는 세포 내에 침투해야 하기 때문에 더 정교한 표적 특이성이 요구되는 까다로움이 있다. 방사성 의약품 기반으로 개발되고 있는 FAP 억제제는 46개다.

②항체 약물은 현재 가장 표적 특이성이 높다고 여겨지는 요법으로, FAP 세포 표면의 항원에 강력하게 결합하는 방식이다. 일반적인 항체 약물은 FAP에 결합하여 암세포를 직접적으로 표적하고, 항체약물접합체(ADC)는 FAP를 매개로 하여 세포 독성 약물을 전달하는 기전이다.

현재 개발 중인 항체 기반 FAP 억제제는 10여개인 것으로 알려져 있다. 방사성 의약품 대비 갯수는 더 적은데, 이는 FAP가 종양의 증식과 전이를 유발할 뿐 발병 원인으로 확정된 것이 아니므로, 업계는 항체를 통한 직접적인 저해 효과에 대해 다소 신중한 모습이다.

이로 인해 항체 기반 FAP 억제제는 단일 타깃만 표적하는 단클론항체 보다 이중특이성 항체 또는 ADC 방식이 더 유망한 것으로 평가된다.

우리나라 기업인 동아에스티 또한 항체 약물을 기반으로 FAP 억제제를 개발하고 있다. 이 회사는 FAP와 IL-12에 동시 작용하는 사상 첫번째 이중특이성 항체 후보물질 ‘DA-3101’을 보유하고 있다.

동아에스티의 파이프라인 설명에 따르면, ‘DA-3101’의 작용 기전은 αFAP x IL-12v이다. αFAP는 FAP에 작용한다는 단클론항체(α)라는 의미로 α는 일반적으로 항체를 표기할 때 사용되는 기호다. IL-12v에서 v는 변형 혹은 변이를 의미하는데, IL-12v는 IL-12의 형태를 특정한 목적에 맞게 변이한 것으로 추정된다.

따라서 ‘DA-3101’은 FAP 발현 암에 강력하게 결합한 다음 IL-12 작용 효과를 통해 면역 반응을 이끌어내 암 사멸을 유도하는 기전이다. 현재 잠재력을 가진 분자를 식별하고 특성화하는 ‘약물 발견’ 개발 단계에서 평가되고 있다.

③저분자 약물은 방사성 의약품 및 항체 약물 대비 체내 침투력이 높아 FAP 억제제의 개발 초기 단계에서 관심을 끌었다. 상대적으로 작은 분자 크기를 갖고 있어 종양의 깊은 부위까지 쉽게 침투할 수 있고 경구제로도 개발이 가능하다는 장점이 있다.

하지만 방사성 의약품 및 항체 약물 대비 표적 특이성은 떨어지는데다 체내에서 쉽게 용해되는 한계점으로 인해 지금은 다소 인기가 식은 편이다. 29개의 약물이 개발되고 있는데, 대부분이 2010년 이전에 개발이 시작된 후 현재까지 큰 진전이 없는 상태다. 최근 개발되고 있는 약물은 펩타이드약물 접합체(PDC) 등과 같은 새로운 기술을 적용하는 방식이다.

한편, 현재 진행 중인 임상 시험과 연구 개발의 진행 상황을 고려했을 때, FAP 억제제의 상용화 시점은 2030년 전후로 전망되고 있다.