의학신문·대한치매학회 공동기획 `치매극복의 날` 기획특집 매년 9월 21일은 2011년에 제정된 `치매관리법`에 따라 치매 관리의 중요성을 널리 알리고 치매를 극복하기 위한 범국민적 공감대를 형성하기 위하여 국가기념일로 지정된 `치매극복의 날`이다. 치매는 우리나라 65세 이상 노인인구의 10명당 1명이 추정 될 정도로 고령사회에서 중요한 이슈로 부각되고 있다. 정부에서도 2008년부터 치매관리종합계획을 수립, 올해 3차 사업 종료를 앞두고 있다. 본지는 올해 `13회 치매극복의 날`을 맞아 대한치매학회와 공동으로 일선 개원의들을 비롯한 독자들에게 치매의 증상에서 최신 치료법에 이르기까지 다양한 정보를 제공하기 위해 기획특집을 마련했다.

치매 위험인자 보유자 건강한 생활습관 유지해야 아밀로이드 축적환자 Aducanumab 치료제 기대

문소영 아주대학교병원 신경과 교수

[의학신문·일간보사] 세계의 인구 분포가 가빠르게 고령화되면서 치매에 대한 관심은 날로 폭증하고 있다. 치매는 환자뿐만 아니라 돌보는 가정과 사회에 오랜 기간동안 큰 부담을 주므로 치매의 예방과 치료의 발전은 절실한 상황이다. 그러나 이런 상황에 반해 지난 15년간 치매에 대한 뉴스는 대부분 긍정적이지 않은 것들도 채워졌었다.

현재 유일한 치매치료제로 인정되어 처방할 수 있는 약물은 네 가지 성분을 들 수 있는데, 3가지의 콜린에스테라제 저해제(donepezil, rivastigmine, galantamine)와 NMDA 수용체 저해제 1종(memantine)이다. 1996년에서 2003년에 걸쳐 이 약제들이 알츠하이머병치매의 치료제로 처방 허가를 얻은 이후 수많은 약제들이 개발되어 임상 연구를 거쳤으나, 최근까지 추가적으로 적응증을 얻은 치매 예방약이나 치료제는 없는 상황으로 쏟아지는 실패한 약물 임상 연구의 결과는 실망의 연속이었다.

그러나 2-3년 전부터 점점 분위기가 달라지고 있다. 대규모 비약물적 치매 예방 연구가 그 예방 효과를 2015년에 발표한 이후 그 효과를 반복적으로 입증하기 위해 전세계적으로 유사 연구가 폭발적으로 진행되고 있다. 또한 올해 8월에 알츠하이머병의 disease-modifying drug로는 최초로 aducanumab 약제가 3상 연구 후 시판 가능성을 염두에 두고 미국 FDA에 승인 허가 신청 서류를 제출하여 2021년 3월에 있을 그 발표를 기다리고 있다. 지난 15년간의 치매 시장의 어둠을 뚫고 치매에 대한 두려움을 걷고 우아한 노년을 맞이할 사회가 조성될 수 있을지에 대해 긍정적인 기조로 치매의 예방과 치료의 최신 지견에 대해 소개하고자 한다.

치매 비약물적 예방 연구 최신지견

최근 연구들에 의하면 생활습관 다중영역중재가 치매 발생 위험인자를 가진 노인에서 치매를 예방하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 가능성은 애초에 여러 관찰 코호트 연구에 의해 재기되었다. 최근 서양 국가들에서 치매 발생률이 줄어들어가고 있음이 관찰되었고, 이는 여러 생활습관인자 개선과 관련된 것으로 여겨지고 있다. 관련된 생활습관인자는 중년 고혈압, 당뇨, 중년 비만, 신체활동, 우울증, 흡연 및 교육수준을 포함하며 한 메타연구에 의하면 알츠하이머병 발병의 30%에 이 7가지 인자가 관여한다.

이러한 관찰연구 결과에 힘입어 최근 10여년간 장기간동안 진행된 몇몇 중재 연구들이 결과를 발표하였고, 대표적으로 핀란드에서 진행된 FINGER(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) 연구는 2년간의 혈관인자관리, 인지 중재 및 사회생활, 영양, 운동을 포함하는 다중영역중재가 인지저하방지에 도움이 됨을 보여주어 생활습관 다중영역중재가 치매 예방에 도움이 됨에 대한 강력한 증거를 보태 주었다.

최근 10년 동안 시행된 대표적인 생활습관 다중영역중재 치매 예방연구로는 FINGER 외에 프랑스의 MAPT(Multidomain Alzheimer Preventive Trial) 그리고 네덜란드의 pre-DIVA (Prevention of Dementia by Intensive Vascular care)를 들 수 있다. 세 연구 모두 1000명 이상의 치매가 없는 지역사회노인을 대상으로 중재군과 대조군을 포함하는 무작위배정 연구를 시행하였다. 결과적으로 FINGER 연구에서만 1차 유효성 평가에서 긍정적인 결과를 보였다. FINGER 연구에서 2년 간의 중재 후에 인지기능점수가 중재군에서 대조군보다 유의하게 개선되었다.

결국 FINGER만 성공한 요인은 크게 두 가지를 꼽을 수 있다. 첫째, 선정기준의 차이다. FINGER 연구에서는 치매발생위험인자 점수를 포함기준에 포함시켰다. 치매발생위험인자 점수 체계인 CAIDE(Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia)에서 6점 이상인 대상자만 포함시켰다. 즉 FINGER 연구에서는 핀란드 국민을 대상으로 한 연구에서 밝혀진 치매 위험인자를 유의하게 가진 대상을 포함시켜 연구를 진행하였다. 그에 비해 preDIVA나 MAPT 연구에서는 포함기준에 위험인자는 고려되지 않았고 MAPT의 경우 현재의 인지기능이나 신체상태를 일부 포함하였다. 흥미로운 것은 MAPT 연구의 추가 분석에서 CAIDE 6점 이상인 군만 다시 분석하였을 때 중재의 유의한 결과를 보여, 중재연구에서 대상자의 포함기준을 신중히 고려해야하며, 특히 대상자들이 치매 위험인자를 가진 그룹일수록 중재가 더 유효하다는 것을 생각할 수 있다.

둘째, 중재방식의 차이도 세 연구의 결과에 영향을 미친 주요 요인일 수 있다.

MAPT나 preDiVA 연구가 영양과 운동에 대한 충고 수준에서 끝난 것에 비해 FINGER 연구에서는 실제 운동 공간과 기구를 제공하여 운동 중재를 시켰다. 중재의 효과를 내기 위해 중재의 강도도 충분히 고려해야 한다. FINGER 연구는 성공하였으나 나머지 두 개의 큰 규모 연구가 긍정적인 효과를 내지 못함에 따라 아직 대중적인 캠페인으로 이어지기에는 증거가 아직 부족한 상태이다. 따라서 알츠하이머 협회에서는 여러 경제 사회적, 문화적 조건이 다른 다양한 곳에서 FINGER에 기반한 다중영역 중재 프로그램 연구가 시행될 필요가 있다고 판단하여 FINGER 팀과 함께 WW-FINGERS를 2018년에 구성하여 전세계적으로 네트워크를 구성하고 있다(https://wwfingers.com).

이러한 네트워크 구성을 통해 선정기준, 중재 내용, 평가 기준에 대해 조화를 이뤄 생활습관 다중영역 중재에 대한 보다 더 강력한 증거를 얻고 사회 및 문화적 요소에 따라 더 고려해야 할 부분들에 대한 정보를 얻어 보다 나은 중재의 시점, 방법, 및 평가법에 대한 답을 얻을 수 있으리라 본다.

FINGER 연구의 성공에 힘입어 한국의 보건복지부 산하 보건산업진흥원에서도 치매 예방연구를 위한 연구비 지원이 진행되었다. SUPERBRAIN(SoUth Korean study to PrEvent cognitive impaiRment and protect BRAIN health through lifestyle intervention in at-risk elderly people) 연구는 2018년에서 2020년까지 진행이 현재 예정되어 있는 연구다. 혈관인자관리, 인지 중재 및 사회생활, 영양, 운동이 FINGER와 같이 포함되어 있으며, 적극적으로 실제 진행하는 중재로 구성되어 있다. 뿐만 아니라, 타 연구와 차별적으로 동기 관리 및 강화가 한 중재 요소로 포함되어 있다. 그리고 기관에 매번 나와서 진행되는 기관형과 함께 집에서 상당부분 진행되는 재가형도 있어서 다양한 환경과 조건에서 사용될 수 있도록 구성하였다. 이 구성된 내용은 2019년 7월 WW-FINGERS 연례 미팅에서 발표되었으며, WW-FINGERS에 등록되었다. 자세한 중재 내용은 이미 출판된 연구 디자인 논문을 통해 확인할 수 있다. 2019년 6월부터 2020년 2월까지 150여명을 대상으로 대조군을 포함하는 무작위배정 연구가 진행되었으며, 그 결과는 곧 발표될 예정이다. 이 SUPERBRAIN 프로그램은 추후 연구비 지원이 연계된다면 FINGER 연구와 같이 대규모 임상연구를 통해 그 효과가 입증될 필요가 있겠고 치매안심센터이나 복지관 및 개인 모임에서도 치매예방을 위해 사용될 수 있을 것이다.

치매치료제 연구에 대한 최신 지견

2020년 8월 7일에 알츠하이머병의 disease-modifying drug로는 최초로 미국 FDA에 승인 허가 신청 서류를 제출한 aducanumab은 다른 종류의 monoclonal anibody와는 달리 인지능력이 정상인 노인 기증자들에게서 제공받은 항체를 기반으로 개발한 면역치료제이다.

Aducanumab은 인간에서 추출된 항체를 기반으로 했다는 사실과 2016년에 발표된 1,2상 임상결과에서 환자들의 뇌에서 아밀로이드가 제거될 뿐아니라 CDR-SOB(clinical dementia rating-sum of boxes)라는 인지와 기능의 유의한 호전이 관찰되어 3상의 성공에 대한 기대가 집중되어 왔던 약제이다.

2015년 8월에 임상 3상은 두 개의 독립된 환자군인 ENGAE와 EMERGE로 시작되었다. 각 그룹에 1350명이 포함되었고 아밀로이드 PET에서 양성인 CDR 0.5의 경도인지장애나 경미한 치매 환자들이 포함되었다. ENGAGE는 북미, 유렵, 호주, 아시아에서, EMERGE는 북미와 유럽에서 시행되었다. 18개월간 환자들은 매달 정맥주사를 통해 약제를 투여받았다. 그러나 관련사는 2019년 3월 중간분석결과 연구 진행이 의미없을 것이라는 소견이 보여 임상중단을 발표하여 많은 이들을 실망시켰다가 그 결과를 뒤엎는 2019년 10월 추가 분석 결과를 발표했다. 중간분석 후 연구중단사이에 3개월 간 추가로 모집된 환자들의 자료를 포함하여 추가 분석한 결과 EMERGE 그룹에서 aducanumab을 투약 받은 환자들은 CDR-SOB가 유의미하게 덜 악화하고, ENGAGE 그룹에서도 고용량(10mg/kg)을 투여받은 환자들에서는 CDR-SOB의 치료 효과를 보였다. 그리고 두 그룹 모두에서 PET의 아밀로이드와 타우 단백질 그리고 뇌 MRI의 뇌용적 모두 투약량에 비례하여 치료효과를 보였다.

미완의 연구이긴 하나 임상연구의 1차와 2차 평가 목표를 모두 만족시킨 알츠하이머병의 disease-modifying drug연구는 최초이다. 두 분석의 차이는 임상연구의 프로토콜 중간 변경에 의한 것으로 여겨지는데 초기 프로토콜에서는 1,2상 결과에서 확인된 고용량 관련 뇌부종 및 뇌출혈을 염려하여 고용량이 포함되지 않았다가 변경하여 포함하게 되었고, 그 3개월 사이에 고용량 주사를 투여받은 환자가 포함된 차이로 설명하였다. FDA에서 미완의 임상연구를 효과나 부작용 측면에서 어떻게 해석하여 최종 판결을 내릴지 내년 3월이면 결과가 나온다.

지난 시간동안의 많은 노력들에 힘입어 치매 예방과 치료에 있어서 긍정적인 소식들이 전해지고 있다. 치매위험인자를 가진 사람은 중년부터 위험인자를 관리하고 건강한 생활습관을 유지하여야 하며, 정기검진을 통해 아밀로이드 축적이 확인된 환자는 Aducanumab외 지속적으로 개발 중인 치료제를 맞으며 노년을 맞이할 시대가 도래할 수도 있다.

- 문소영 아주대학교병원 신경과 교수