루게릭병 또는 운동 신경 세포병으로 알려진 ALS에서 해당 질환 환자의 평균 수명은 처음 증상이 발현된 후로부터 3년에서 5년 정도라고 알려졌으나 분포가 꽤 넓어서 6개월 만에 임종하는 사례부터 15년 이상 장기 생존을 경환형태로 잘 살아가는 분도 있다. 한국에서 승인된 유일한 약물치료제로는 저분자 화합물인 리루졸(riluzole)과 에다라본(edaravone)이 있다. 그리고 이후 최근 FDA 승인된 릴리브리오(성분명:페닐부틸산나트륨우르소독시콜타우린), 칼소디(성분명: 토퍼센)등의 경구 약물들이 개발되고 발표되어 이어지고 있다. 그러나 누워 있던 환자를 일으켜 세울만한 정도의 약물은 개발되지 못한 게 사실이다. 조금 늦춰 준다는데 의의가 있다. 이로 인해 최근 한국에서 개발된 줄기세포 치료제 뉴로나타-알의 효과에 대하여 환우들이 많이 기대하는 것도 사실이다. 현재 루게릭병 치료와 관련한 줄기세포의 치료는 국내의 경우 뉴로나타 알을 통한 방식이 절대다수를 차지하고 있으나 현재 발표되고 있는 논문의 양상을 본다면 그 외에도 다양한 방식의 접근이 시도되고 있다. 오늘은 전 세계적으로 루게릭병의 줄기세포 치료를 위하여 어떤 방식들이 준비되고 있고, 한국의 기업과 대학병원에서 개발을 주도한 뉴로나타 알에 대해서도 살펴보기로 한다.

1> 줄기세포치료의 방식
줄기세포는 배아줄기세포와 성체줄기세포, 유도만능줄기세포로 크게 구분할 수 있다.

a. 배아줄기세포는 난자와 정자가 수정된 후 4일째 되는 배아에서 줄기세포를 채취하여 배양하는데 이렇게 배양된 줄기세포는 이론적으로 간, 콩팥, 근육 등 각종 장기구성 세포로 분화할 수 있는 잠재력이 있기 때문에 손상된 장기를 대체할 수 있는 세포치료법으로 주목을 받아왔다. 이처럼 배아줄기세포는 이론적으로 무한한 가능성을 가진 미래의 치료법이라고 할 수 있겠으나 기술적인 문제뿐 아니라 난자공여나 인간복제와 같은 윤리적인 문제로 인해 연구의 제약이 따르는 것도 사실이다.

b. 성체줄기세포는 뼈 장기 등 인체 내 특정 조직으로 분화할 수 있는 줄기세포. 노화 등으로 죽은 세포의 기능을 대신하기 위해 몸속에서 새 세포를 만드는 세포다. 골수·제대혈·지방조직·말초혈액 등 인체의 모든 장기나 조직에 분포한다. 자기 몸에서 비롯된 자가 성체줄기세포는 이식 과정에서 거부반응이 일어날 가능성이 적은 게 장점이다. 신경세포로 분화하는 신경줄기세포, 적혈구·백혈구 등으로 분화하는 조혈모세포, 뼈·근육·연골 등으로 분화하는 간엽줄기세포 등 단계를 거쳐 각각 조직으로 변한다. 제대혈이나 지방조직에서 분리·배양해 얻을 수 있다. 이러한 성체줄기세포를 이용한 실험은 윤리적인 문제를 피할 수 있다는 매우 중요한 이점이 있으며 실제로 연골의 줄기세포를 이용하여 퇴행성 관절염을 치료하는 일이 최근에 시술되기 시작하였다. 골수줄기세포를 이용한 백혈병치료는 점차 일반화되는 경향을 보이고 있으며 다발성경화증 치료가 국내에서도 시도된 바 있다. 현재 가장 많은 파이프라인을 기획하고 만들어져 가고 있다. 다수의 루게릭병 줄기세포치료 개발은 현재 이러한 성체줄기세포의 한 가지인 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)치료의 개발이 골수유래 줄기세포 방식으로 개발되어 왔으며, 지방유래 줄기세포나 말초혈액을 통해서도 시도된 바 있다.

c. 유도만능줄기세포( induced pluripotent stem cell, iPS cell/iPSC)는 iPSC는 성인의 피부, 혈액 등 이미 어른이 된 자신의 세포를 거꾸로 되돌려 미분화 상태의 세포로 역분화시킨 것이다. 2006년 일본의 신야 야마나카 박사가 최초로 분화된 세포로부터 유도만능줄기세포를 생산했고 그는 이 공로로 2012년 노벨 생리의학상을 받았다. 이 방식으로 체세포로부터 복제 과정을 거치지 않고도 환자의 유전자와 일치하는 전분화능을 얻을 수 있어 차세대 재생의학의 핵심 기술로 주목받아 왔다. 생식세포의 인위적인 조작이 없기에 기존 배아줄기세포 연구의 윤리적인 문제를 해결했다는 점에서 큰 의미를 갖고 있다. 무엇보다도 효과 측면에서 현재 최신 줄기세포 연구들이 이쪽으로도 많이 이루어지고 있다. 현재 이 방법을 통해서 비알코올성 지방간염, 심근경색, 궤양성 대장염, 퇴행성 관절염, 특발성 폐섬유증, 녹내장 치료제 등을 목표로 개발하고 있다. 그리고 루게릭병에도 해당 방식을 도입할 임상연구를 진행예정인 기업들이 있다.

2> 뉴로나타알의 현재와 미래
루게릭병 치료제인 ‘뉴로나타-알주’는 식품의약품안전처로부터 2015년 조건부 판매 허가를 받아 국내외 누적 환자 300명 이상 투여해온 자가 골수 유래 환자 맞춤형 줄기세포 치료제이다. 이를 개발한 한국기업 코아스템(Corestem)사는 신경계 질환과 자가 면역 질환을 위한 맞춤형 줄기세포 치료제를 중점으로 연구・개발하는 생명공학 제약사로 루게릭병 환우들에게는 뉴로나타-알(NeuroNata-R)로 잘 알려졌다. 루게릭병(ALS)의 줄기세포 치료제로써 뉴로나타-알은 2014년 한국 식품의약품안전처(식약처)의 루게릭병 치료를 위한 희귀 의약품 승인을 받았다. 그간 코아스템의 경쟁사였던 미국 브레인스톰 셀 세러퓨틱스(Brainstorm Cell Therapeutics)이 미국 FDA3상 임상연구에서 실패한 상황에서 사실상 줄기세포 치료제로써 유일한 FDA임상3상연구를 진행하고 있다.

뉴로나타-알은 성체줄기세포인 자가 골수에서 파생된 중간엽 줄기세포(MSCs; Mesenchymal Stem Cells)를 기반으로 만들어졌으며, 환자의 골수를 채취해 중간엽 줄기세포를 분리 및 배양해 환자의 뇌척수액과 혼합하여 치료제를 만든다. 첫 번째 뉴로나타-알의 투여는 골수를 채취한 뒤 4주 후에, 두 번째 투여는 첫 번째 투여 4주 후에 이루어진다. 최근 연구에 따라 미국 FDA에서는 5번의 반복 투여를 권했고 아마도 5회 투여가 프로토콜로 자리 잡을 확률도 높다. 뉴로나타-알의 임상 연구는 ALS 환자의 기능적인 부분을 테스트하는 ALS Functional Rating Scale-Revised(ALSFRS-R)의 변화를 들어 뉴로나타-알을 투여한 환자의 질환 진행 속도가 느려지는 결과를 입증했다. 임상 1상 시험은 12개월 동안 진행된 공개표지 임상 연구로, 7명의 루게릭병 2형 환자를 대상으로 자가 골수를 기반의 중간엽 줄기세포를 두 번 반복적으로 척수강 내 투여해 치료제의 안전성과 가능성을 연구했다. 그 후 임상 2상 시험은 병렬군을 이용해 척수강 내 투여를 무작위로 진행하여 치료제의 안전성과 치료제가 실제로 루게릭병의 진행 속도를 늦추는지 6개월 이상의 데이터를 모았다. 임상 초기의 ALSFRS-R 점수와 치료받은 후의 점수를 바탕으로 평균 임상 변화를 비교했을 때, 하단의 그래프와 같이 치료받지 않은 대조군 27명보다 뉴로나타-알로 치료받은 환자 32명이 유의하게 작은 변화를 보였다.