당뇨병 치료제 티아졸리딘디온 계열 약물의 대표적 부작용인 부종과 체액 저류의 새로운 발생 기전을 규명하고, 이를 나트륨-포도당 공동수동체2(SGLT2) 억제제가 효과적으로 완화할 수 있다는 사실이 국내 연구팀에 의해 입증됐다.
티아졸리딘디온(이하 TZD)은 당뇨병 치료제로 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 뛰어나다. 하지만, 체중 증가와 말초 부종, 심부종 위험 증가라는 부작용이 한계로 지적됐다. 특히, 이러한 부작용의 발생 원인이 명확히 규명되지 않아 TZD 사용에 제약이 있었다.
고려대학교 안암병원 내분비내과 김남훈 교수와 삼성서울병원 내분비대사내과 김지윤 교수, 고려대학교 의과학과 장혜민 박사과정생 공동 연구팀은 TZD 부작용을 완화할 수 있는 방법을 찾아내기 위한 실험을 진행했다. 고지방 식이로 비만을 유도한 동물모델을 TZD 단독 투여군과 TZD와 SGLT2 억제제 병용 투여군, 대조군으로 분류하고 6주간 약물을 투여한 것이다. 이후 체중, 체지방량, 백색조직의 수분 함량, 혈관 투과성 등을 비교 분석해 TZD로 인한 부작용의 발생 기전을 규명하고, 개선 방안을 탐색했다.
연구 결과, TZD 단독 투여군은 백색지방조직의 혈관 누수가 증가하고 수분 함량이 상승해 체중과 지방량이 유의하게 증가한 것으로 나타났다. TZD는 지방조직 내 VEGF-A, VEGFR2 단백질을 활성화해 혈관 내피세포 간 결합을 유지하는 단백질인 VE-cadherin 발현을 감소시키고, 이로 인해 혈관 장벽이 약해지는 기전을 보였다. 이는 지방조직 내 체액 축적과 부종 유발의 핵심 원인으로 확인됐다.
반면, TZD와 SGLT2 억제제를 병용 투여한 군에서는 VEGF 신호가 억제되고 VE-cadherin 발현이 보존돼 혈관 장벽 기능이 회복됨을 확인했다. 그 결과, 혈관 누수와 조직 수분 증가가 유의하게 감소해 TZD로 인한 체액 저류 현상이 완화되는 것으로 나타났다.
이번 연구는 SGLT2 억제제가 단순한 이뇨 효과를 넘어 지방조직의 혈관 내피세포를 안정적으로 유지함으로써 TZD로 인한 부작용을 보완할 수 있다는 점을 제시했다. 이는 2형 당뇨병 치료에서 TZD와 SGLT2 억제제 병용 요법의 기전적 근거를 강화한 성과로 평가된다.
김남훈 교수는 “이번 연구는 TZD로 인한 부종이 지방조직의 혈관 투과성 증가와 밀접하게 관련돼 있고, TZD와 SGLT2 억제제와 병합치료를 통해 TZD 치료의 한계를 보완할 수 있는 과학적 근거를 제시했다는 점에서 의미가 크다”고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단의 우수신진연구사업 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 국제학술지 ‘Diabetes, Obesity and Metabolism’에 최근 게재됐다.