24시간 지나도 간손상 막는다… “기존 단백질 치료 한계 보완”

간손상 발생 후 24시간이 지나도 SLIT2 단백질을 투여하면, 간 염증반응을 억제하고 간세포 괴사를 감소시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

간은 우리가 섭취한 약물을 해독하는 장기다. 약물 종류나 용량이 부적절하면 ‘약물 유발 간손상’이 발생할 수 있다. 이는 급성 간염의 약 10%, 급성 간부전의 최대 50%를 차지한다. 간 손상 치료를 위해 원인 약물을 중단하고 항산화제 ‘N-아세틸시스테인(NAC)’을 투여한다. 그러나 NAC 효과는 간 손상 발생 12시간 이후엔 약효가 급격히 감소하는 한계가 있다.

아주대병원 노화중개연구센터 박태준 교수 연구팀(종양혈액내과 최용원 교수∙인플라메이징 연구센터 김영화 교수∙최재호 교수)은 약물 유발 간손상에서 ‘SLIT2/ROBO4 신호축’이 간세포를 보호하는 핵심 기전임을 규명해 기존 치료제 NAC의 한계를 극복할 새로운 치료 전략을 제시했다.

연구팀은 이 연구에서 SLIT2 단백질이 간세포에서 ROBO4 수용체와 결합해 염증반응인 ‘NF-κB 신호’를 억제하고, 독성 대사 과정에서 핵심적인 역할을 하는 ‘CYP2E1’ 발현을 낮춤으로써 산화스트레스와 염증 반응을 동시에 감소시키는 기능을 규명했다.

아세트아미노펜, 티오아세트아미드, 담관결찰 등 다양한 간손상 동물모델과 독성 간질환 환자 혈청 분석을 통해 SLIT2 단백질이 간손상 시 중요한 역할을 한다는 사실을 확인했다.

특히 주목할 점은, 연구팀이 SLIT2를 임상 현장에 효과적으로 적용하기 위해 ROBO4 결합부에 기반한 ‘SLIT2 유래 펩타이드(SP5)’를 세계 최초로 개발했다는 것이다. SP5는 염증을 억제하고 세포 괴사를 감소시키는 효과를 보이며 전체 SLIT2 단백질과 유사한 간보호 효과를 나타냈다.

흥미로운 점은, 전체 SLIT2 단백질과 SP5 모두 간손상 발생 시점 24시간 이후에 투여해도 치료 효과를 상당히 유지했다는 점이다. 이는 기존 NAC 치료가 효과를 보이지 못하는 시점에 투여하더라도 임상적으로 간손상을 완화할 수 있고, 흔히 발생하는 아세트아미노펜 독성도 억제할 수 있음을 시사한다.

연구팀은 “간손상 이후 일정 시간이 지나도 치료 효과를 보인다는 점에서, 임상 현장에 적용 가능한 새로운 치료 패러다임으로 발전할 가능성이 크다”며 “ROBO4 특이적 펩타이드 전략은 기존 단백질 치료의 한계를 보완할 수 있는 접근으로, 향후 다양한 간 염증성 질환으로 확장되어 적용될 수 있다”고 말했다.

한편 이번 연구 결과는 국제학술지 Molecular Therapy에 최근 게재됐다.