희귀질환 PNH 치료, ‘다니코판’ 병용 요법으로 개선 가능성 밝혀

한양대병원 혈액종양내과 이종욱 석좌 교수가 참여한 국제연구팀이 발작성야간혈색뇨증(PNH) 환자에서 심각한 혈관 외 용혈을 동반한 경우, 혈관 외 용혈을 억제해주는 다니코판을 라불리주맙 또는 에쿨리주맙과 병용 투여 시 장기적인 유효성과 안전성을 규명했다.

PNH는 적혈구 보호 단백질 합성의 장애로 인해 혈관 내 용혈이 발생하는 희귀 혈액질환이다. 혈관 내 용혈은 수명이 끝난 적혈구가 정상적으로 비장이나 간에서 파괴되는 게 아니라 혈관 내에서 파괴되는 현상으로 이로 인해 유리 헤모글로빈이 혈액 내로 유출돼 혈전증과 신부전 등의 다양한 합병증이 발생할 수 있다. 전세계적으로 100만 명당 15.9명의 유병률을 보이며, 국내에는 약 500명의 환자가 있다.

현재 PNH 치료에는 말단보체억제제인 라불리주맙 또는 에쿨리주맙이 사용되며, 이러한 치료제는 혈관 내 용혈을 억제하는 데 매우 효과적이고 생존율을 의미있게 향상시켰다. 말단보체억제제는 보체 시스템(병원균이나 손상된 세포를 인식하고 공격 및 청소하는 역할을 하는 단백질 집합체)의 마지막 단계에서 활성화 시 막 공격 복합체(MAC)를 형성해 적혈구를 파괴하는 C5 단백질을 차단해 혈관 내 용혈을 방지하는 약물이다. 그러나 일부 PNH 환자에서는 말단보체억제제 치료 시 혈관 외 용혈이 발생할 수 있으며, 이로 인해 빈혈이 완전히 개선되지 않는 경우가 있다.

연구팀은 상위보체시스템을 조절하는 ‘D 인자’의 억제제인 ‘다니코판’과 말단보체억제제의 병용 요법으로 혈관 내 용혈의 조절 및 혈관 외 용혈의 개선 효과를 장기적으로 확인함으로써 PNH 치료의 새로운 패러다임을 제시했다.

이번 연구는 말단보체억제제 치료를 받고 있는 PNH 환자 중 ‘혈관 외 용혈로 인한 빈혈 헤모글로빈 농도가 9.5g/dl 이하)이 지속되는 환자를 대상으로 진행됐다. 연구팀은 15개국에서 총 86명의 PNH 환자를 모집해 경구용 D인자 억제제인 ‘다니코판(150mg, 1일 3회)’을 라불리주맙 또는 에쿨리주맙과 병용 투여한 그룹과 위약 그룹을 비교하는 방식으로 제3상 연구를 수행했다.

12주간의 1차 치료 기간(TP1)에서 다니코판 투여군은 헤모글로빈(Hb)이 평균 2.8g/dL 증가하며 1차 평가 지표를 충족했다. 또한 수혈 회피율 증가, 절대 망상적혈구 수(ARC) 개선, 삶의 질(QoL) 지표 상승 등 모든 평가지표에서 긍정적인 치료 효과가 의미있게 관찰됐다. 망상적혈구는 아직 완전히 성숙하지 않은 적혈구를 뜻한다.

위약군도 12주 후 다니코판으로 전환(TP2)한 후 24주 측정에서 헤모글로빈의 현저한 개선이 관찰됐다. 장기적으로 72주까지 헤모글로빈 개선 효과가 지속됐다. 기존에 알려진 부작용 외에 새로운 부작용이나 예기치 못한 안정성 문제는 나타나지 않았다.

연구 기간 동안 다니코판 병용 치료 시 돌발성 용혈 발생률은 환자 100명당 연간 여섯 6건으로 보고돼 기존 치료 대비 안정적인 양상을 보였다.

이종욱 교수는 “라불리주맙 또는 에쿨리주맙과 다니코판 병용 요법은 PNH 환자 중 혈관 외 용혈로 인한 빈혈을 효과적으로 치료하는 유용한 치료 옵션이 될 수 있다”며 “라불리주맙은 혈관 내 용혈을 차단하고, 다니코판은 혈관 외 용혈을 억제함으로써 기존 치료의 한계를 극복할 수 있는 병용 치료 전략으로 PNH 치료의 새로운 가능성을 제시할 수 있을 것”이라고 말했다.

이 연구는 혈액학 분야 최고 권위 국제학술지 ‘블러드(Blood)’에 최근 게재됐다.