[전문의에게 묻다] 고대안암병원 종양내과 박경화 교수
- 최근 유방암 분류 기준이 새롭게 달라졌다는데?
전통적으로 유방암은 에스트로겐, 프로게스트론 수용체, HER2 수용체 발현에 따라 분류하고, 각 아형에 따라 치료법을 다르게 적용해 왔다. 최근에는 HER2 음성으로 분류되던 종양 중 호르몬 양성 유방암의 약 60%, 삼중음성유방암의 절반 정도로 상당수가 HER2 저발현 그룹으로 재분류돼 새로운 치료를 적용받기 시작했다.
- HER2란 무엇이며, 유방암 발병에 어떻게 영향을 미치는가?
HER2란 인간 상피 성장인자 수용체 2형(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)이라는 다소 복잡한 이름을 가진 단백질을 말한다. 이는 암세포 표면에서 외부의 신호를 받아 세포 안으로 전달하는 역할을 한다. HER2 수용체의 발현은 암세포의 성장과 분열을 촉진하고, 호르몬 차단제 내성을 유발한다고 알려져 있다.
기존에 HER2 양성 종양의 기준은 처음 개발된 HER2 표적 항암제의 효과에 따라 결정됐다. 면역화학염색에서 3점으로 강양성을 보이거나, 2점이라도 유전자 수준의 증폭이 있는 환자에서만 의미 있는 치료 효과가 증명됐기 때문이다.
그러나 최근 HER2 항체에 항암제를 접합시킨 '엔허투'라는 신약의 개발로 HER2 발현이 낮은 환자에서도 의미 있는 효과와 안전성이 입증됐다. 즉, 표적치료제의 혁신적 발전이 질병 분류를 바꾼 예라고 할 수 있다.
- 면역화학염색의 2점과 3점은 어떤 기준을 의미하는가?
면역화학염색을 하게 되면 현미경에서 세포를 관찰했을 때 갈색으로 세포 표면이 염색되는 것을 임상병리사가 보고 판단하게 된다. 대부분의 암세포에서 아주 진한 갈색으로 진하게 염색되면 대체로 3점으로 판단하며, 전체는 아니지만 상당수(대부분)의 암세포에서 진한 갈색으로 염색되면 2점으로 판단한다. 단, 이런 경우에는 유전자 수준의 증폭이 있는지를 추가로 유전자 제자리부합법(ISH)을 통해 확증해야 한다.
- 새롭게 재편된 유방암 분류 기준에 따른 환자 비중은 각각 어느 정도인가?
새로운 분류 기준은 진행성·재발성 환자에만 적용하기 시작했다. 전체 유방암 환자 중 HER2 양성 유방암 환자가 약 15%, HER2 저발현 유방암 환자가 약 45~55%, HER2 음성 유방암 환자가 약 30~40% 정도일 것으로 추산된다. 이처럼 전체 유방암 환자의 약 50%에 해당하는 HER2 저발현 유방암 환자들은 이제 HER2 표적치료제를 통해 치료 효과를 기대해볼 수 있게 됐다.
- HER2 저발현 여부는 어떻게 확인할 수 있나?
▲암세포에서 HER2 단백질을 측정하는 면역조직화학(IHC) 검사와 ▲암세포에서 HER2 유전자 복제 수를 측정하는 제자리부합법(ISH) 검사를 통해 HER2 발현을 확진하고 있다.
기존에 HER2 양성은 'IHC 3+(3점) 또는 IHC 2+(2점)이면서 제자리부합법 양성으로 확진되는 경우'로 정의됐다. HER2 음성은 'IHC 0(0점), IHC 1+(1점) 또는 IHC 2+이면서 제자리부합법 음성'으로 정의돼 왔으나, 엔허투의 등장으로 유방암 분류 기준이 재편되면서 IHC 1+ 또는 IHC 2+이면서 제자리부합법 음성인 경우에는 HER2 저발현으로 정의된다.
- HER2 저발현 유방암도 마찬가지로 조기 진단이 중요할 것으로 예상되는데, 언제 검사를 받는 것이 권장되는가?
유방암 치료에서 HER2 저발현 여부에 따른 치료의 선택은 재발이나 전이암에서 고려하고 있다. HER2 발현 정도는 유방암을 진단할 때 조직에서 기본 검사로 시행하고 있지만, 재발이나 전이가 되면서 발현이 달라지는 환자가 상당수 있다고 알려져 있다. 따라서 가능하면 새로 얻은 조직에서 다시 한 번 검사를 할 필요가 있다.
미국임상종양학회 미국병리학회(ASCO-CAP)나 미국종합암네트워크(NCCN) 등 주요 해외 가이드라인과, 한국에서 발행하고 있는 한국유방암학회 가이드라인 등에서도 처음 유방암을 진단할 때 치료 방향을 결정하기 위해 면역조직화학 검사를 실시할 필요가 있다고 권하고 있다.
- HER2 발현 정도에 따라 치료법은 어떻게 달라지는가? 특히 HER2 저발현 유방암으로 진단된 환자의 경우 어떤 치료를 받게 되나?
먼저 HER2 양성 유방암의 경우, 전이가 된 경우에는 1차 치료로 ▲탁센 계열의 항암제와 ▲트라스트주맙 ▲퍼투주맙이라는 표적 치료제 2가지를 표준 요법으로 사용하고 있다. 그리고 이 치료에 실패한 경우에는 엔허투가 2차 표준 치료제로 우선 추천되고 있다. HER2 음성에 해당하는 호르몬 양성 유방암의 경우 CDK4/6 억제제(사이클린 의존성 인산화 효소 4·6을 억제해 암세포의 증식을 막는 치료제)와 호르몬 차단제를 주로 사용하고 있으며, 이후 세포독성항암제 치료를 받게 돼 있다.
미국종합암네트워크 가이드라인은 HER2 저발현 유방암 환자에서 표준치료에 실패한 경우, 엔허투를 카테고리1(가장 강력한 권고 등급. 즉, 가장 높은 수준의 임상시험 근거를 갖추고 있으며, 관련 분야 전문가들이 해당 약제를 1차 치료제로 사용하는 데 의견을 모은 경우)로 우선 권고하고 있고, 현재까지 HER2 저발현 유방암에서 효과를 입증해 사용할 수 있는 옵션은 엔허투가 유일하다.
- HER2 저발현 유방암에서 효과를 입증한 신약은 어떤 원리로 작용하는가?
아스트라제네카와 다이이찌산쿄가 공동 개발한 엔허투는 항체-약물접합체(ADC)라는 계열의 신약으로, 최근에 환자들에게 적용되기 시작했다. 이는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 세포사멸 기능을 갖는 약물(페이로드)을 링커로 연결해 만든 것으로, 항체가 암세포를 선택적으로 인지하고, 접합돼 있는 항암제가 암세포 안으로 전달돼 작용하게 한다. 이를 통해 치료 효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있는 항암 약물이다.
엔허투는 종양 내 HER2 발현에 다소 차이가 있는 경우에도, 항암제가 인접 종양 세포로 확산돼 함께 사멸시키는 '바이스탠더 효과(Bystander Effect)'가 있어 항암효과가 우수한 것으로 알려져 있다. 기존에 개발돼 HER2 양성 암에서만 사용됐던 'T-DM1(항체-약물접합체의 일종)' 대비 기존 유방암 치료에 사용하지 않는 토포이소머라아제-1 저해제를 약물로 사용해 내성 극복에 도움이 될 수 있는 점, 항체당 결합한 약물의 개수를 나타내는 약물·항체 비율이 8대 1로 항암제 전달 능력이 두 배로 향상된 점 등이 우월한 효과의 배경이라고 생각한다.
- 엔허투 등장 이전까지 HER2 저발현 유방암 환자의 치료 예후는 어떠했는가?
기존에 HER2 저발현 환자는 HER2 단백질이 있음에도 불구하고, 표적치료제로 개발된 트라스투주맙, T-DM1 등의 항 HER2 제제를 통한 치료는 불가능했다. 호르몬 수용체 양성인 전이성 유방암 환자의 경우 CDK4/6 억제제 치료의 효과는 매우 우수하나, 이후 치료제의 효과는 상대적으로 낮아 표준치료가 정립되지 않았다.
▲암세포에서 HER2 단백질을 측정하는 면역조직화학(IHC) 검사와 ▲암세포에서 HER2 유전자 복제 수를 측정하는 제자리부합법(ISH) 검사를 통해 HER2 발현을 확진하고 있다.
기존에 HER2 양성은 'IHC 3+(3점) 또는 IHC 2+(2점)이면서 제자리부합법 양성으로 확진되는 경우'로 정의됐다. HER2 음성은 'IHC 0(0점), IHC 1+(1점) 또는 IHC 2+이면서 제자리부합법 음성'으로 정의돼 왔으나, 엔허투의 등장으로 유방암 분류 기준이 재편되면서 IHC 1+ 또는 IHC 2+이면서 제자리부합법 음성인 경우에는 HER2 저발현으로 정의된다.
- HER2 저발현 유방암도 마찬가지로 조기 진단이 중요할 것으로 예상되는데, 언제 검사를 받는 것이 권장되는가?
유방암 치료에서 HER2 저발현 여부에 따른 치료의 선택은 재발이나 전이암에서 고려하고 있다. HER2 발현 정도는 유방암을 진단할 때 조직에서 기본 검사로 시행하고 있지만, 재발이나 전이가 되면서 발현이 달라지는 환자가 상당수 있다고 알려져 있다. 따라서 가능하면 새로 얻은 조직에서 다시 한 번 검사를 할 필요가 있다.
미국임상종양학회 미국병리학회(ASCO-CAP)나 미국종합암네트워크(NCCN) 등 주요 해외 가이드라인과, 한국에서 발행하고 있는 한국유방암학회 가이드라인 등에서도 처음 유방암을 진단할 때 치료 방향을 결정하기 위해 면역조직화학 검사를 실시할 필요가 있다고 권하고 있다.
- HER2 발현 정도에 따라 치료법은 어떻게 달라지는가? 특히 HER2 저발현 유방암으로 진단된 환자의 경우 어떤 치료를 받게 되나?
먼저 HER2 양성 유방암의 경우, 전이가 된 경우에는 1차 치료로 ▲탁센 계열의 항암제와 ▲트라스트주맙 ▲퍼투주맙이라는 표적 치료제 2가지를 표준 요법으로 사용하고 있다. 그리고 이 치료에 실패한 경우에는 엔허투가 2차 표준 치료제로 우선 추천되고 있다. HER2 음성에 해당하는 호르몬 양성 유방암의 경우 CDK4/6 억제제(사이클린 의존성 인산화 효소 4·6을 억제해 암세포의 증식을 막는 치료제)와 호르몬 차단제를 주로 사용하고 있으며, 이후 세포독성항암제 치료를 받게 돼 있다.
미국종합암네트워크 가이드라인은 HER2 저발현 유방암 환자에서 표준치료에 실패한 경우, 엔허투를 카테고리1(가장 강력한 권고 등급. 즉, 가장 높은 수준의 임상시험 근거를 갖추고 있으며, 관련 분야 전문가들이 해당 약제를 1차 치료제로 사용하는 데 의견을 모은 경우)로 우선 권고하고 있고, 현재까지 HER2 저발현 유방암에서 효과를 입증해 사용할 수 있는 옵션은 엔허투가 유일하다.
- HER2 저발현 유방암에서 효과를 입증한 신약은 어떤 원리로 작용하는가?
아스트라제네카와 다이이찌산쿄가 공동 개발한 엔허투는 항체-약물접합체(ADC)라는 계열의 신약으로, 최근에 환자들에게 적용되기 시작했다. 이는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 세포사멸 기능을 갖는 약물(페이로드)을 링커로 연결해 만든 것으로, 항체가 암세포를 선택적으로 인지하고, 접합돼 있는 항암제가 암세포 안으로 전달돼 작용하게 한다. 이를 통해 치료 효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있는 항암 약물이다.
엔허투는 종양 내 HER2 발현에 다소 차이가 있는 경우에도, 항암제가 인접 종양 세포로 확산돼 함께 사멸시키는 '바이스탠더 효과(Bystander Effect)'가 있어 항암효과가 우수한 것으로 알려져 있다. 기존에 개발돼 HER2 양성 암에서만 사용됐던 'T-DM1(항체-약물접합체의 일종)' 대비 기존 유방암 치료에 사용하지 않는 토포이소머라아제-1 저해제를 약물로 사용해 내성 극복에 도움이 될 수 있는 점, 항체당 결합한 약물의 개수를 나타내는 약물·항체 비율이 8대 1로 항암제 전달 능력이 두 배로 향상된 점 등이 우월한 효과의 배경이라고 생각한다.
- 엔허투 등장 이전까지 HER2 저발현 유방암 환자의 치료 예후는 어떠했는가?
기존에 HER2 저발현 환자는 HER2 단백질이 있음에도 불구하고, 표적치료제로 개발된 트라스투주맙, T-DM1 등의 항 HER2 제제를 통한 치료는 불가능했다. 호르몬 수용체 양성인 전이성 유방암 환자의 경우 CDK4/6 억제제 치료의 효과는 매우 우수하나, 이후 치료제의 효과는 상대적으로 낮아 표준치료가 정립되지 않았다.
연구 결과에 따르면 CDK4/6 억제제 사용 이후 질병이 진행된 경우 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 4개월 미만으로 나타나고 있다. 또한 HER2 음성 전이성 유방암에서 항암화학요법을 여러 차례 받은 경우, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 4개월 이하, 전체 생존기간 중앙값(mOS)은 15개월 이하로 나타날 정도로 제한적인 효과를 보이고 있다.
- 그렇다면 HER2 저발현 유방암에 새롭게 등장한 치료 옵션의 효과는 어떠한가?
전이 단계에서 1~2회 항암화학요법을 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 저발현 유방암 환자에서 엔허투의 효과성과 안전성 프로파일을 확인한 'DESTINY-Breast04' 3상 연구에 따르면, 호르몬 수용체 양성(HR+) 전이성 유방암 환자에서 엔허투 투여군의 무진행 생존기간 중앙값은 10.1개월로 항암화학요법을 사용한 대조군의 5.4개월 대비 약 2배가량 유의하게 개선됐고, 전체 생존기간 중앙값은 항암화학요법 대비 6개월 연장하며 사망 위험을 약 36% 감소시켰다.
뿐만 아니라 엔허투는 호르몬 수용체 발현 여부와 관계없이, 전이성 HER2 저발현 유방암 환자에서 항암화학요법을 사용한 대조군 대비 무진행 생존기간 중앙값을 약 2배가량 연장했으며, 전체 생존기간(OS) 역시 항암화학요법 대비 사망 위험을 약36% 감소시켰다. 또한, 엔허투를 투여한 환자 대부분에서 종양 크기가 감소했다.
- 그렇다면 HER2 저발현 유방암에 새롭게 등장한 치료 옵션의 효과는 어떠한가?
전이 단계에서 1~2회 항암화학요법을 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 저발현 유방암 환자에서 엔허투의 효과성과 안전성 프로파일을 확인한 'DESTINY-Breast04' 3상 연구에 따르면, 호르몬 수용체 양성(HR+) 전이성 유방암 환자에서 엔허투 투여군의 무진행 생존기간 중앙값은 10.1개월로 항암화학요법을 사용한 대조군의 5.4개월 대비 약 2배가량 유의하게 개선됐고, 전체 생존기간 중앙값은 항암화학요법 대비 6개월 연장하며 사망 위험을 약 36% 감소시켰다.
뿐만 아니라 엔허투는 호르몬 수용체 발현 여부와 관계없이, 전이성 HER2 저발현 유방암 환자에서 항암화학요법을 사용한 대조군 대비 무진행 생존기간 중앙값을 약 2배가량 연장했으며, 전체 생존기간(OS) 역시 항암화학요법 대비 사망 위험을 약36% 감소시켰다. 또한, 엔허투를 투여한 환자 대부분에서 종양 크기가 감소했다.
- HER2 저발현 유방암에 새롭게 등장한 치료 옵션을 사용할 때 주의해야 하는 이상 반응이 있다면?
엔허투의 전반적인 안전성 프로파일은 전문가에 의해 관리 가능한 수준으로, 이전 연구 결과와 일관되게 나타났다. 3등급 이상의 약물 이상 반응 발생률은 엔허투 투여군에서 52.6%, 대조군에서 67.4%로 항암화학요법 투여군보다 낮았다.
엔허투 투여군에서 3등급 이상의 이상 반응은 호중구 감소증(13.7%) 빈혈(8.1%), 피로(7.5%) 순으로 나타났다. 간질성 폐질환 또는 폐염증 사례는 대부분 경증 또는 중등도로 보고됐으며, 5등급에 해당하는 중증 사례는 0.8% 였다. 엔허투 투여 후 구토·오심 등의 이상 반응이 나타날 경우 항구토제 복용을 통해 증상을 예방하거나 조절할 수 있다.
- 치료 중 이상 반응이 나타났을 때 적절히 관리할 수 있는 방법에 대해 소개한다면?
다른 부작용보다도 간질성 폐렴에 대한 걱정이 크다. 간질성 폐렴에 대해서는 의료진뿐만 아니라 환자도 발생 가능성과 위험성을 인지하고, 기침, 호흡 곤란, 발열, 그리고 새로 발생하거나 악화하는 호흡기 증상 등 의심 증상이 있으면 즉각 검사를 받아야 한다.
간질성 폐질환이나 폐렴이 의심되는 즉시 코르티코스테로이드 치료를 하고 있으며, 회복될 때까지 엔허투의 투여를 중단하고 있다. 발생일로부터 한 달 이내에 회복된 경우에는 엔허투 투여 용량 유지가 가능해 그대로 투여하고 있고, 한 달이 지나서까지도 회복이 잘 되지 않거나 한 달이 지나서 회복되는 경우에는 투여 용량을 한 단계 낮추고 있다.
증상이 있는 간질성 폐질환이나 폐렴을 진단받은 경우 역시 즉시 스테로이드 치료를 시작하고, 증상이 있고 2등급 이상으로 판단되는 경우에는 약제를 영구히 중단하고 있다. 다만 그런 환자의 발생률은 매우 드물다.
- 국내 HER2 저발현 유방암 환자들을 위해 당부하고 싶은 부분이 있다면?
전이성·재발성 유방암에서 HER2 음성 암으로 판단됐을 때 환우들이 상당히 많이 절망하는 것을 볼 수 있다. 특히 호르몬 수용체 양성 환자에서 치료 효과가 좋고, 편안했던 CDK 항체 치료에 실패하고 나서 환우들이 갖는 절망감에 대해 의료 현장에서 많이 공감하고 있다.
그 이후에 효과적인 치료법이 없는 상황에서, 호르몬 수용체 양성 환자와 삼중음성 유방암 환자 전체의 절반 정도가 엔허투의 치료 효과를 기대할 수 있다는 것은 분명히 새로운 희망이라고 생각한다. 아직 건강보험 급여는 적용되고 있지는 않지만, 이 혁신적인 신약이 앞으로 환자들의 삶의 질이 보장된 시간을 연장해 주고, 가족·친구들과 더 좋은 시간을 가질 수 있도록 하는 충분한 무기가 될 것으로 기대한다. 환자들이 새로운 기회가 닿을 때까지 열심히 힘내서 살았으면 한다.
엔허투의 전반적인 안전성 프로파일은 전문가에 의해 관리 가능한 수준으로, 이전 연구 결과와 일관되게 나타났다. 3등급 이상의 약물 이상 반응 발생률은 엔허투 투여군에서 52.6%, 대조군에서 67.4%로 항암화학요법 투여군보다 낮았다.
엔허투 투여군에서 3등급 이상의 이상 반응은 호중구 감소증(13.7%) 빈혈(8.1%), 피로(7.5%) 순으로 나타났다. 간질성 폐질환 또는 폐염증 사례는 대부분 경증 또는 중등도로 보고됐으며, 5등급에 해당하는 중증 사례는 0.8% 였다. 엔허투 투여 후 구토·오심 등의 이상 반응이 나타날 경우 항구토제 복용을 통해 증상을 예방하거나 조절할 수 있다.
- 치료 중 이상 반응이 나타났을 때 적절히 관리할 수 있는 방법에 대해 소개한다면?
다른 부작용보다도 간질성 폐렴에 대한 걱정이 크다. 간질성 폐렴에 대해서는 의료진뿐만 아니라 환자도 발생 가능성과 위험성을 인지하고, 기침, 호흡 곤란, 발열, 그리고 새로 발생하거나 악화하는 호흡기 증상 등 의심 증상이 있으면 즉각 검사를 받아야 한다.
간질성 폐질환이나 폐렴이 의심되는 즉시 코르티코스테로이드 치료를 하고 있으며, 회복될 때까지 엔허투의 투여를 중단하고 있다. 발생일로부터 한 달 이내에 회복된 경우에는 엔허투 투여 용량 유지가 가능해 그대로 투여하고 있고, 한 달이 지나서까지도 회복이 잘 되지 않거나 한 달이 지나서 회복되는 경우에는 투여 용량을 한 단계 낮추고 있다.
증상이 있는 간질성 폐질환이나 폐렴을 진단받은 경우 역시 즉시 스테로이드 치료를 시작하고, 증상이 있고 2등급 이상으로 판단되는 경우에는 약제를 영구히 중단하고 있다. 다만 그런 환자의 발생률은 매우 드물다.
- 국내 HER2 저발현 유방암 환자들을 위해 당부하고 싶은 부분이 있다면?
전이성·재발성 유방암에서 HER2 음성 암으로 판단됐을 때 환우들이 상당히 많이 절망하는 것을 볼 수 있다. 특히 호르몬 수용체 양성 환자에서 치료 효과가 좋고, 편안했던 CDK 항체 치료에 실패하고 나서 환우들이 갖는 절망감에 대해 의료 현장에서 많이 공감하고 있다.
그 이후에 효과적인 치료법이 없는 상황에서, 호르몬 수용체 양성 환자와 삼중음성 유방암 환자 전체의 절반 정도가 엔허투의 치료 효과를 기대할 수 있다는 것은 분명히 새로운 희망이라고 생각한다. 아직 건강보험 급여는 적용되고 있지는 않지만, 이 혁신적인 신약이 앞으로 환자들의 삶의 질이 보장된 시간을 연장해 주고, 가족·친구들과 더 좋은 시간을 가질 수 있도록 하는 충분한 무기가 될 것으로 기대한다. 환자들이 새로운 기회가 닿을 때까지 열심히 힘내서 살았으면 한다.