‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 없는 난소암 환자의 생존율을 높일 수 있는 면역항암요법이 제시됐다.
난소암은 국내에서 가장 높은 사망률을 보이는 여성 암이다. 40% 미만의 5년 생존율을 보이고 있고, 환자 대부분은 진단 후 2년 이내에 재발을 경험한다. 반복적으로 재발하면 치료에 내성이 생기므로, 재발 예방이 난소암 치료의 주요 과제다.
최근에는 난소암의 주요 원인 중 하나인 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’를 가진 환자를 대상으로 ‘중합효소(PARP) 억제제’를 사용한 표적 항암치료가 생존율 향상에 기여하고 있다. 그러나 난소암 환자의 50% 이상을 차지하는 BRCA 1/2 유전자 돌연변이가 없는 환자의 생존율 향상에 효과적인 표적항암 치료법은 아직 정립되지 않은 게 문제였다.
이에 순천향대 부천병원 산부인과 박준식‧김정철 교수 공동 연구팀(세브란스병원 산부인과 이정윤, KAIST 의과학대학원 박수형 교수)은 BRCA 1/2 유전자 돌연변이 여부에 따른 면역 항암제의 효과를 알아보는 연구를 진행했다.
먼저 연구팀은 2018년 4월부터 2022년 3월까지 새로 진단된 난소암 환자 117명의 종양 조직과 임상 정보를 수집하고, 종양 미세환경에서 암 조직을 공격하는 면역세포인 ‘종양 침윤 림프구’를 분리했다. 그런 다음 분리된 종양 침윤 림프구의 면역 표현형과 면역관문수용체 ‘PD-1’를 억제하는 ‘항 PD-1 면역치료’에 대한 반응성을 측정 및 분석하고, BRCA 1/2 유전자 돌연변이’ 여부에 따른 종양 면역 미세환경 특성을 확인했다.
분석 결과, 유전자 돌연변이가 있는 난소암 환자의 재발 위험도는 변이가 없는 난소암 환자보다 약 70% 낮은 것으로 나타났다. 유전자 변이가 있는 난소암의 종양 침윤 림프구 ‘CD8 T 세포’가 유전자 변이가 없는 난소암에 비해 탈진되는 특성을 보였기 때문인 것으로 추정된다.
또, PD-1 억제제에 대한 종양 침윤 림프구의 반응성을 측정해 본 결과, 유전자 돌연변이가 없는 난소암 환자의 종양 침윤 림프구 CD8 T 세포의 면역항암제에 의한 회복력이 유전자 변이가 있는 환자보다 더 높았다. 나아가 유전자 변이가 없는 난소암 환자 중에서도 ‘PD-1 고발현군’이 ‘항 PD-1 면역 치료’에 의한 면역세포 회복력이 더 높다는 사실을 확인했다.
연구팀이 환자들의 무진행 생존 기간을 비교해 본 결과, 유전자 돌연변이가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제 치료 시, 재발 위험도는 면역항암제 치료를 받지 않은 환자보다 약 60% 낮았다. BRCA 1/2 유전자 돌연변이가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제 PD-1 억제제 치료의 가능성이 확인 된 것이다.
연구의 저자 박준식 교수는 “이번 연구를 통해 BRCA 1/2 유전자 돌연변이 여부에 따라 면역항암제가 종양 내 림프구의 기능에 미치는 영향이 다르다는 사실을 확인했다”며 “유전자 돌연변이가 없는 환자 중 ‘PD-1’의 발현이 높은 종양 침윤 CD8 T 림프구가 많은 환자를 선별하면 면역항암제 PD-1 억제제가 효과적인 치료 전략이 될 수 있을 것”이라고 말했다. 이어 그는 “향후 난소암 환자의 생존율 향상을 위해 다양한 조건의 난소암 환자에 대한 맞춤형 치료 전략을 정립하기 위한 연구를 추가로 수행할 예정”이라고 말했다.
한편, 본 연구 결과는 미국 면역항암학회 국제학술지 ‘Journal for ImmunoTherapy of Cancer’ 최근호에 게재됐다.
난소암은 국내에서 가장 높은 사망률을 보이는 여성 암이다. 40% 미만의 5년 생존율을 보이고 있고, 환자 대부분은 진단 후 2년 이내에 재발을 경험한다. 반복적으로 재발하면 치료에 내성이 생기므로, 재발 예방이 난소암 치료의 주요 과제다.
최근에는 난소암의 주요 원인 중 하나인 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’를 가진 환자를 대상으로 ‘중합효소(PARP) 억제제’를 사용한 표적 항암치료가 생존율 향상에 기여하고 있다. 그러나 난소암 환자의 50% 이상을 차지하는 BRCA 1/2 유전자 돌연변이가 없는 환자의 생존율 향상에 효과적인 표적항암 치료법은 아직 정립되지 않은 게 문제였다.
이에 순천향대 부천병원 산부인과 박준식‧김정철 교수 공동 연구팀(세브란스병원 산부인과 이정윤, KAIST 의과학대학원 박수형 교수)은 BRCA 1/2 유전자 돌연변이 여부에 따른 면역 항암제의 효과를 알아보는 연구를 진행했다.
먼저 연구팀은 2018년 4월부터 2022년 3월까지 새로 진단된 난소암 환자 117명의 종양 조직과 임상 정보를 수집하고, 종양 미세환경에서 암 조직을 공격하는 면역세포인 ‘종양 침윤 림프구’를 분리했다. 그런 다음 분리된 종양 침윤 림프구의 면역 표현형과 면역관문수용체 ‘PD-1’를 억제하는 ‘항 PD-1 면역치료’에 대한 반응성을 측정 및 분석하고, BRCA 1/2 유전자 돌연변이’ 여부에 따른 종양 면역 미세환경 특성을 확인했다.
분석 결과, 유전자 돌연변이가 있는 난소암 환자의 재발 위험도는 변이가 없는 난소암 환자보다 약 70% 낮은 것으로 나타났다. 유전자 변이가 있는 난소암의 종양 침윤 림프구 ‘CD8 T 세포’가 유전자 변이가 없는 난소암에 비해 탈진되는 특성을 보였기 때문인 것으로 추정된다.
또, PD-1 억제제에 대한 종양 침윤 림프구의 반응성을 측정해 본 결과, 유전자 돌연변이가 없는 난소암 환자의 종양 침윤 림프구 CD8 T 세포의 면역항암제에 의한 회복력이 유전자 변이가 있는 환자보다 더 높았다. 나아가 유전자 변이가 없는 난소암 환자 중에서도 ‘PD-1 고발현군’이 ‘항 PD-1 면역 치료’에 의한 면역세포 회복력이 더 높다는 사실을 확인했다.
연구팀이 환자들의 무진행 생존 기간을 비교해 본 결과, 유전자 돌연변이가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제 치료 시, 재발 위험도는 면역항암제 치료를 받지 않은 환자보다 약 60% 낮았다. BRCA 1/2 유전자 돌연변이가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제 PD-1 억제제 치료의 가능성이 확인 된 것이다.
연구의 저자 박준식 교수는 “이번 연구를 통해 BRCA 1/2 유전자 돌연변이 여부에 따라 면역항암제가 종양 내 림프구의 기능에 미치는 영향이 다르다는 사실을 확인했다”며 “유전자 돌연변이가 없는 환자 중 ‘PD-1’의 발현이 높은 종양 침윤 CD8 T 림프구가 많은 환자를 선별하면 면역항암제 PD-1 억제제가 효과적인 치료 전략이 될 수 있을 것”이라고 말했다. 이어 그는 “향후 난소암 환자의 생존율 향상을 위해 다양한 조건의 난소암 환자에 대한 맞춤형 치료 전략을 정립하기 위한 연구를 추가로 수행할 예정”이라고 말했다.
한편, 본 연구 결과는 미국 면역항암학회 국제학술지 ‘Journal for ImmunoTherapy of Cancer’ 최근호에 게재됐다.
