LDL 콜레스테롤 수치를 높이는 것으로 알려진 ‘PCSK9 단백질’이 염증 또한 유발해 심혈관질환을 악화시키는 것으로 확인됐다. 이 단백질의 기전을 활용하면 콜레스테롤 조절뿐 아니라 심혈관질환 예방에도 효과적인 신약을 개발할 길이 열릴 것으로 기대된다.
서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀은 생쥐모델과 인간세포실험을 통해 PCSK9 단백질의 새로운 죽상경화증 악화 기전을 확인했다. 먼저 생쥐를 일반 그룹과 LDL 수용체가 없는 그룹으로 나눠 죽상경화증 모델을 확립한 후, 바이러스벡터 정맥주사로 PCSK9 과발현을 유도했다.
그 결과, 모든 개체에서 죽상경화증이 악화됐다. 연구팀은 “LDL 수용체 여부와 관계없이 죽상경화증 악화에 관여하는 새로운 기전이 있음을 보여준다”고 설명했다.
이를 세포실험으로 규명한 연구에서 PCSK9은 단핵구 표면에 존재하는 CAP1과 결합해 단핵구 하부의 여러 신호전달 단백질을 활성화시키는 것으로 나타났다. 이로 인해 단핵구가 흥분하면서 염증이 활성화되고 죽상경화증이 악화됐다. CAP1 결손 생쥐 모델에서는 PCSK9를 주입해도 죽상경화증이 악화되지 않았다.
추가로 연구팀은 PCSK9와 CAP1의 결합을 차단하는 차단제(Fc-CAP1) 개발에 돌입했다. 인간세포 분석 결과, 차단제는 에볼로큐맵 항체와 달리 단핵구의 흥분을 막아 염증을 통제했다. 인체 적용 가능성을 확인하기 위해 관상동맥질환자와 정상인의 혈액과 단핵구를 분석한 연구에서 혈중 PCSK9 농도와 단핵구의 염증유도 활성은 비례하는 것으로 나타났다.
김효수 교수는 “PCSK9 단백질이 죽상경화증 악화에 있어 콜레스테롤 상승과 염증 유발이라는 2가지 작용 기전을 갖고 있음을 최초로 밝혔다”며 “현재 시판되고 있는 PCSK9 억제항체인 에볼로큐맵 피하주사제는 콜레스테롤은 낮출 수 있으나 염증 통제 효과는 없는 반면, 연구팀이 개발 중인 차단제는 2가지 효과를 모두 발휘할 수 있다는 것이 가장 큰 장점이다”고 말했다.
한편, 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈’ 온라인을 통해 발표됐다.
서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀은 생쥐모델과 인간세포실험을 통해 PCSK9 단백질의 새로운 죽상경화증 악화 기전을 확인했다. 먼저 생쥐를 일반 그룹과 LDL 수용체가 없는 그룹으로 나눠 죽상경화증 모델을 확립한 후, 바이러스벡터 정맥주사로 PCSK9 과발현을 유도했다.
그 결과, 모든 개체에서 죽상경화증이 악화됐다. 연구팀은 “LDL 수용체 여부와 관계없이 죽상경화증 악화에 관여하는 새로운 기전이 있음을 보여준다”고 설명했다.
이를 세포실험으로 규명한 연구에서 PCSK9은 단핵구 표면에 존재하는 CAP1과 결합해 단핵구 하부의 여러 신호전달 단백질을 활성화시키는 것으로 나타났다. 이로 인해 단핵구가 흥분하면서 염증이 활성화되고 죽상경화증이 악화됐다. CAP1 결손 생쥐 모델에서는 PCSK9를 주입해도 죽상경화증이 악화되지 않았다.
추가로 연구팀은 PCSK9와 CAP1의 결합을 차단하는 차단제(Fc-CAP1) 개발에 돌입했다. 인간세포 분석 결과, 차단제는 에볼로큐맵 항체와 달리 단핵구의 흥분을 막아 염증을 통제했다. 인체 적용 가능성을 확인하기 위해 관상동맥질환자와 정상인의 혈액과 단핵구를 분석한 연구에서 혈중 PCSK9 농도와 단핵구의 염증유도 활성은 비례하는 것으로 나타났다.
김효수 교수는 “PCSK9 단백질이 죽상경화증 악화에 있어 콜레스테롤 상승과 염증 유발이라는 2가지 작용 기전을 갖고 있음을 최초로 밝혔다”며 “현재 시판되고 있는 PCSK9 억제항체인 에볼로큐맵 피하주사제는 콜레스테롤은 낮출 수 있으나 염증 통제 효과는 없는 반면, 연구팀이 개발 중인 차단제는 2가지 효과를 모두 발휘할 수 있다는 것이 가장 큰 장점이다”고 말했다.
한편, 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈’ 온라인을 통해 발표됐다.
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