대장암의 치료를 방해하고 표적항암제의 효과를 저하시키는 유전자가 발견됐다.
분당서울대학교병원 암센터(혈액종양내과) 이근욱 교수팀은 미국 MD 앤더슨 병원 이주석 교수팀과의 공동 연구를 통해 ‘YAP1’ 유전자의 활성이 환자의 예후는 물론 표적항암제의 치료효과에도 영향을 미친다는 것을 확인, 이를 저명한 암 연구 학술지인 ‘Clinical Cancer Research’ 최근호에 게재했다고 18일 발표했다.
연구팀은 미국, 호주, 프랑스 등 다양한 국가에 축적된 암 유전체 데이터를 분석한 결과, YAP1 유전자의 신호가 대장암 환자의 약 15 ~ 39%에서 발견된다는 것을 밝혀냈다. 또한, YAP1 유전자의 활성화는 완치적 수술을 받은 대장암 환자들에 있어서도 재발률을 높일 뿐 아니라, 암의 진행 정도가 비슷한 환자군에서도 환자의 예후를 악화시키는 요인으로서 작용한다고 발표했다.
YAP1 유전자는 ‘히포 시그널링 경로(Hippo Signaling Pathway)’라고 불리는 세포 증식 과정에서 중요한 역할을 하는 유전자로, 세포의 증식과 사멸을 제어해 성장과정에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 히포 시그널링은 암세포와 종양의 증식에도 관여할 수 있어 암 치료에 있어 매우 중요한 기전으로 평가받는다.
히포 시그널이 작동하면 YAP1 유전자가 활동할 수 없고, 반대로 히포 시그널이 작동하지 않으면 YAP1 유전자가 활성화되는데, 활성화된 YAP1 유전자는 세포 내로 진입해 세포의 복제를 촉진한다(그림 1). 연구팀은 암 세포 증식과 관련한 히포 시그널링 경로에 주목, 대장암 환자에 미치는 영향을 면밀히 분석해 이번 연구 성과를 발표할 수 있었다.
지금까지는 대장암의 예후를 평가하는 기준으로 종양의 침투 정도(T), 림프절 침범 여부(N), 원격 전이 여부(M)를 평가하는 ‘TNM 병기’가 주로 사용되었는데, 이번 연구 결과에 따라 앞으로는 YAP1 유전자의 활성 여부도 TNM 병기에 보조적으로 대장암 치료 효과를 예측하는 중요한 기준이 될 수 있을 것으로 보인다.
이외에도 연구진은 전이성 대장암에서 널리 사용되는 표적항암제인 세툭시맙(Cetuximab)의 효능을 환자의 YAP1 유전자 활성화 여부를 통해 예측할 수 있다는 것을 세계 최초로 밝혀냈다. 연구 결과에 따르면 세툭시맙 단독요법 시행시 YAP1 유전자가 활성화된 환자의 대장암 종양은 축소되지 않았다. YAP1 유전자가 활성화된 경우 세툭시맙 요법의 효과가 크지 않다는 것이다.
또한, 세툭시맙은 KRAS라는 암 유전자의 돌연변이가 없는 환자들에게만 효능이 있는 것으로 알려졌는데, KRAS 유전자의 돌연변이가 없는 환자의 경우에도 YAP1 유전자가 활성화된 경우 세툭시맙의 효과가 현저히 떨어진다는 새로운 사실도 밝혀냈다.
이번 연구의 제 1저자인 분당서울대학교병원 이근욱 교수는 “종양 세포의 YAP1 유전자를 억제시키는 방법을 개발하는 것이 대장암 환자의 치료에 매우 중요하다는 것을 최초로 규명한 것”이라며, “환자의 예후와 표적항암제 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 새로운 바이오마커를 확인한 것만으로도 이번 연구 성과는 큰 의미가 있다”고 말했다.