열쇼크 단백질 90(Hsp90, heat shock protein 90)이라는 분자를 억제하여 알츠하이머병(AD) 발생을 억제시키는 방법이 발견됐다.
메이요·클리닉 신경과 레오나드 페트루셀리(Leonard Petrucelli) 박사는 “Hsp90은 알츠하이머병과 관련질환에서 유해한 신경원섬유변화를 형성시키는 비정상인 타우(tau)를 분해시킨다”고 Journal of Clinical Investigation(2007; 117: 648-658)에 발표됐다.
타우의 비정상적인 응집은 AD를 비롯한 타우파시(tauopathies)라는 신경변성질환에 특이적으로 나타나는 병리적 소견이다. 여러 연구자들은 타우가 응집하여 NFT를 형성하면 뇌가 상해를 받아 불가역성 인지장애가 일어나기 때문에 응집하지 못하게 하면 효과적인 치료가 가능할 것으로 보고 있다.
페트루셀리 박사는 세포내 샤페론 복합체(chaperone complex)를 유전적, 약리학적으로 조작하여 복합체의 한 분자인 Hsp90을 억제시켰다.
보호자라는 뜻의 샤페론이라는 이름에서 알 수 있듯이 이 복합체는 비정상이거나 잘못 접힌 단백질에 대한 방어체로 작용하여 단백질의 ‘수정’이나 ‘분해’에 작용한다.
샤페론 복합체는 수정에 실패하여 비정상이 됐을 경우 분해로 그 목표가 바뀐다. 박사는 배양세포에서 단백질 재접기(refolding) 경로를 차단하자 분해 경로가 갑작스럽게 촉진된다는 사실을 처음으로 증명했다.
차단방법은 RNA 간섭으로 재접기를 해야 하는 Hsp90 공동 샤페론 분자를 비활성시키는 방법으로 실시됐다.
이어 유전자를 조작하여 사람 타우 유전자를 도입한 마우스에 EC102라는 Hsp90 억제제를 투여했다. EC102는 박사가 발견한 뇌속 Hsp90 억제 물질.
실험결과, EC102가 유전자변환 마우스에서 선택적으로 Hsp90의 활성을 억제하여 비정상 타우 단백질의 분해를 촉진시키는 것으로 나타났다. 또한 AD에서 가장 영향을 많이 받은 뇌속 영역에서 Hsp90/분해 복합체가 정상 영역 또는 대조 뇌에 비해 친화 상태가 매우 높았다.
페트루셀리 박사는 “이번 데이터는 AD의 영향을 받은 대뇌피질 영역과 그렇지 않은 소뇌에서는 Hsp90가 같은 양이라도 동일한 작용을 하지 않으며, AD 관련 병변이 많은 뇌속 영역이 비정상 단백질의 존재를 감지하고 있음을 보여준다”고 설명한다.
아울러 “이 EC102의 방향성을 갖춘 활성(directed activity)은 약제개발의 면에서 기대된다”고 덧붙였다.
한편 이러한 방법이 ‘다른 기질도 타깃이 될 수 있는가’도 문젯거리다. 박사는 “시험 화합물이 여러 타깃을 가질 수도 있어 다양한 응답은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 가능성이 있다. 그러나 이 화합물에 의해 분해된 다른 단백질을 관찰한 결과 영향을 받은 영역에 비정상적으로 축적돼 있는 단백질에만 작용한 것으로 나타났다”며 부작용 가능성은 낮게 보고 있다.
/메디칼트리뷴